Egészségügy | Ideggyógyászat » Ideg és izom, esszé kérdések

Ideg – izom fejezetek Esszé kérdések 1. A carrier mediált transzport típusai, jellegzetességei                 Carrier-mediált transzportról beszélünk, ha a transzporter aktívan részt vesz a folyamatban, a transzporter és az anyag között kölcsönhatás alakul ki. Ilyen lehet facilitált diffúzió vagy aktív transzport. A két folyamat kinetikailag hasonló, ám a facilitált diffúzió nem igényel energiát, és a koncentrációgrádiensnek megfelelően transzportál, míg az aktív transzport energiaigényes és a koncentrációgrádiens ellenében történik. Mivel a transzportereket kémiai specificitás jellemzi, hasonló szerkezetű anyagok versenyezhetnek a transzporterért  kompetitív gátlás lehetséges. A transzporterek működése szaturációs kinetikát mutat, tehát a szubsztráttal telíthető, így K M -értékkel jellemezhetők. Facilitált transzport a koncentráció grádiens irányában

mutat. Ebben az esetben az anyag hozzá kötődik a transzporterhez, majd annak konformációváltozása következtében az anyag az IC területen ledisszociál. Ez jellemző pl a glukózra, galaktózra, aminosavakra Van, ahol ez a folyamat regulált, pl. adipocytákban és izomban az inzulindependens GLUT-4. Aktív transzport ugyanolyan, mint a facilitált diffúzió, de ez a koncentráció grádiens ellenében zajlik, és energiaigényes funkció. Attól függően, hogy az energia honnan származik, az aktív transzportnak két változatát különböztetjük meg. Primer aktív transzportról beszélünk, ha a transzporter fehérje közvetlenül ATP hidrolíziséből fedezi az energiaigényét. Ilyen pl a Na+/K+-ATP-áz, ami foszforilált állapotban Na+-ra nyit, és abból 3-at pumpál ki a sejtből, defoszforlilált állapotban pedig K+-ra nyit, és abból 2-t pumpál be a sejtbe. Ezért a Na+/K+-pumpára azt mondjuk, hogy az elektrogén, mert nettó + töltést pumpál ki a

sejtből, így növeli az i.c tér negativitását A Na+/K+-pumpa gátolható szívglikozidokkal, ouabainnal. Hasonló primer aktív transzoprter a Ca2+-pumpa (SER, SR, sarcoplazma), aminek szintén fontos feladata az i.c Ca+-szint nyugalmi állapotban tartása; illetve a gyomorban a H+/K+ pumpa, ami H+-t pumpál ki és K+-ot pumpál be sejtbe, a sósav szekréciót szabályozva. Secunder aktív transzportról beszélünk, amikor a munkavégzés a koncentrációgrádiens terhére történik, így az energia nem közvetlenül ATP hidrolíziséből származik, hanem az elektrokémiai potenciálból. Így ebben a folyamatban mindig két anyag szállítódik, miből az egyik az, ami a koncentrációgrádiens irányába azt csökkenti, a felszabaduló energia pedig egy másik anyag szállítását fedezi. Synport-ról beszélünk, ha a két anyag azonos irányba transzportálódik (pl. SGLT), és antiportról, ha ellenkező irányban (pl. Na+-Ca2+ exchanger) Epithel (pl. bél, vese) sejtek

jellemzője, hogy a membrán polarizált a transzporterek tekintetében, így ún. vektoriális vagy transcelluláris transzport alakul ki a lumenből az interstitium felé. A laterális paracelluláris térben akkumulálódnak az ozmotikus anyagok, aminek hatására a tight junction-n keresztül víz szívódik át. 1 2. A nyugalmi membránpotenciál kialakulásáért felelős mechanizmusok  A nyugalmi membránpotenciált négy tényező tartja fenn: • egyenlőtlen ionmegoszlás a két oldal között  elektrokémiai potenciálgrádiens • a membrán szelektív permeabilitása a különböző ionokra nézve K >> Na • i.c jelenlévő negatív töltésű fehérjeanionok fokozzák a belső negativitást • Na+/K+-pumpa direkt (elektrogén) és indirekt hatása, amivel az egyenlőtlen ionmegoszlást tartja fenn; az indirekt hatás viszi a dolog nagyobb részét  Egyenlőtlen ionmegoszlás: • Az extra- és intracelluláris tér ionmegoszlása egyenlőtlen.

• A sejten kívüli tér [K+]-ja a sejten belüli térhez képest nagyságrendekkel alacsonyabb. • A sejten kívüli tér [Na+]-ja a sejten belüli térhez képest nagyságrendekkel magasabb. • Az ionok koncentrációgrádiense mindkét iont áthajtja a membránon, a passzív („szivárgó”) ioncsatornákon keresztül, a koncentrációgrádiensnek megfelelő irányban. • Az iondiffúzió addig tart, amíg a koncentrációkülönbségből származó erőt ki nem egyenlíti az elektromos erő. • A kialakuló potenciálkülönbség az ion egyensúlyi potenciálja. A két erő összege az elektrokémiai potenciálgrádiens; ez hajtja az ionok áramlását. • Nyugalomban annyi ion áramlik, amennyi mellett F e = F k . Ekkor dinamikus equilibrium áll fenn. • A Nernst-egyenlet segítségével kiszámítható a Na+ és K+ egyensúlyi potenciálja, majd az összehasonlítható a mért valóságos potenciállal. R ⋅ T ⋅ ln [K + ] A + z ⋅ F ⋅ EK + = 0 [K + ]B ebből:

EK +  [K + ] A = −60 ⋅ lg + [K ]B Szelektív permeabilitás • A membrán nem egyformán áteresztő az ionokra nézve. A membrán adott ionra vonatkozó permeabilitását a konduktancia (g) mutatja meg. • Ezért a nyugalmi membránpotenciál számításánál a két fontos ion egyensúlyi potenciálnak összegét súlyozni kell a két ion konduktanciájával (cord konduktancia egyenlet): I Na + + I K + = 0 ( E m − E Na + ) ⋅ g Na + = −( E m − E K + ) ⋅ g K + Em = gK+ g K + + g Na + Em = • ⋅ EK + + g Na + g K + + g Na + ⋅ E Na + 100 1 ⋅ EK + + ⋅E + 100 + 1 100 + 1 Na Az első tétel azért igaz, mert nyugalomban nincsen nettó ionáram. 2 • A P K >> P Na , ezért a nyugalmi membránpotenciál értéke közelebb van az E K értékéhez. A permeabilitásbeli különbség 100-as nagyságrendű  Intracelluláris fehérjeanionok • Egyrészt fokozzák az intracelluláris tér negativitását, másrészt pedig ezeknek

köszönhető, hogy a kifelé vándorló K+-ionokra egy idő után két ellentétes irányú erő hat: a koncentrációs erő kifelé, ugyanakkor a fehérjeanionok állandósága és a fogyatkozó kationok miatt egyre erősebb elektromos erő befelé. • A fehérje anionok számára a membrán impermeábilis.  Na+/K+-pumpa • Direkt hatása abban áll, hogy elektrogén működésű: amíg 3 Na+-ot pumpál ki, addig 2 K+-ot pumpál be, így a nettó töltés mindig eggyel negatívabb. • Indirekt hatása abban áll, hogy a szivárgó ioncsatornákkal ellentétes transzportja fenntartja az egyenlőtlen ionmegoszlást. 3 3. Az idegsejt membránjának elektromos modellje. Időkonstans és térkonstans     A membrán nagy elektromos ellenállást jelent, dielektrikumként működik. Ezzelszemben a sejt belsejében és az e.c folyadékban az elektrolitok jó vezetők Az e.c elektrolit ellenállása a nagy volumen miatt elhanyagolható, amivel szemben az ic

folyadék a sejtek geometriája, a citoplazma nagy fehérjetartalma miatt már nagyobb ellenállást jelent, de még mindig lényegesen kisebb, mint a membrán ellenállása. A két vezetőteret elválasztó, dielektrikumot jelentő (lipidkontinuum) sejtmembránnak jól mérhető elektromos kapacitása, valamint ellenállása van: ez az ún. magvezető modell A membrán időkonstansa (τ) az az időtartam, ami szükséges ahhoz, hogy az áram bekapcsolását követően a membránpotenciál elérje a végleges változás 1/e részét, azaz a 63%-át. τ = R m ⋅ Ri ⋅ C  A membrán térkonstansa (λ) az a távolság, amely alatt a kiváltott hyper- vagy depolarizáció az eredeti 1/e értékére, tehát 63%-ára csökken. Rm Ri λ=  Az idő- és térkonstans egyaránt a neuronmembrán elektromos paramétereitől, ellenállásától és kapacitásától függ. Az idő- és térkonstans fogalmának az ingerületvezetés, valamint a gyorsan lezajló synaptikus jelenségek

értelmezésében van szerepe. 4 4. Az akcióspotenciál kialakulásának ionális alapjai         A küszöbpotenciált elérve a feszültségfüggő gyors Na+-csatornák robbanásszerűen megnyílnak, a membrán Na+-permeabilitása rövid időre a nyugalmi érték több százszorosára emelkedik. (Pozitív feed-back; Hodgkin-ciklus) A nátriumionok az elektrokémiai potenciálgrádiensnek megfelelően áramlanak a sejtbe, és pozitív töltésükkel kialakítják a csúcspotenciált. A csúcspotenciál számítható, elméleti értéke megegyezik az E Na +-értékével, ám azt praktikusan soha nem éri el, aminek két oka van: • amilyen gyorsan nő a nátriumionkoncentráció, olyan gyorsan le is csökken • valamennyi késéssel a K+ konduktanciája is nő, megnyílnak a késői típusú feszültégfüggő K+-csatornák, aminek hatására K+-áramlik ki a sejtből ellensúlyozva a depolarizációt A fenti folyamat tulajdonképpen már a

repolarizáció. A hyperpolarizációs utópotenciál alatt a Na+ permeabilitása már a nyugalmi értéknek felel meg, de a K+ permeabilitása még emelkedett, tehát folytatódik a K+ kifelé való áramlása. Ezért a membránpotenciál a nyugalmi potenciál alá csökken, átmenetileg elérheti az E K +-t is. A g K + értékének lassú helyreállásával (ekkor csökken) a membránpotenciál visszaemelkedik a nyugalmi potenciál értékére. Az akciós potenciál alatt csak passzív áramlás történik. Radioaktív izotóppal mérve kiderült, hogy elhanyagolható az az ionmennyiség a nyugalmi koncentrációviszonyokhoz képest, ami az áramlásban részt vesz. Sok-sok (kb. 100000 db) akcióspotenciált generálva persze már mérhető a koncentrációváltozás. Ebben az esetben az eredeti koncentráció viszonyokat a Na+/K+pumpa aktív munkával állítja vissza  Összefoglalva az akcióspotenciált két tényező alakítja ki: • gyors feszültségfüggő Na+-csatorna

• lassú feszültségfüggő K+-csatorna  A TTX (tetrodotoxin) nevű mérget néhány egzotikus, a Csendes-óceánban élő halfajta belső szervei tartalmazza, ami bénulást okoz, az axonális vezetést teljesen megszünteti. A gyors Na+-csatornákat nanomoláris koncentrációban specifikusan gátolja. Mivel nincsen Na+-koncentráció emelkedés, nincs depolarizáció és K+-csatorna aktivitás sem. Az akcióspotenciál „görbéje” vízszintes egyenes, nem alakul ki akcióspotenciál.      A TEA (tetraetilammonium) millimoláris koncentrációban blokkolja a lassú feszültségfüggő K+-csatornákat. Ennek eredményeképpen a csúcspotenciál magasabb, a repolarizációs görbe kevéssé meredek, az akcióspotenciál időbeli lecsengése lassúbb, a hyperpolarizációs utópotenciál elmarad. A lassú repolarizáció két okból történik meg mégis: • a Na+/K+-pumpa működik • passzív szivárgó K+-csatorna működik 5 5. Az

akcióspotenciál terjedésének mechanizmusa. A terjedési sebességet meghatározó tényezők.                 Myelinhüvely nélküli roston az akcióspotenciál depolarizációs fázisa elektrotónusosan ráterjed a szomszédos membránszakaszra, és azt depolarizálja  ott egyre több feszültségfüggő Na+-csatorna nyílik meg  további depolarizációt okoz. Ha a gerjesztett depolarizáció eléri a küszöbértéket, akcióspotenciál keletkezik. Ezzel a mechanizmussal végigterjed az akcióspotenciál az axonon. Minél nagyobb a belső átmérő, az ellenállás annál kisebb, tehát a vezetőképesség nő. Myelinhüvelyes roston ún. szaltatorikus ingerületterjedéssel találkozunk. Ahol az axont Schwann-sejt veszi körül (internodium), ott a membránlemezek elektromos ellenállása nagy, így hatékony szigetelőréteg keletkezik. A Ranvier-befűződések területén az axoinális membrán közvetlenül

érintkezik az e.c folyadékkal Az internodium területén az axolemmában alig van Na+-csatorna, ezek csaknem mind a Ranvier-területeken vannak, ugyanakkor a velőhüvelyes rostokban nem találunk feszültségfüggő K+-csatornákat A szigetelő velőhüvely megakadályozza a lokális áramok kialakulását, s mivel nincsen érdemleges áramveszteség ezen a területen, az internodium határához érkező akcióspotenciál a teljes internodiumot egyszerre hozza depolarizált állapotba. A Ranvier-területeken van egyedül lehetőség feszültségfüggő Na+-csatornák nyitására, ezért az akciós potenciál kizárólag itt alakul ki. Ez a fajta ingerületvezetés sokkal gyorsabb, mint a velőtlen rostokon, arról nem is beszélve, hogy egyszerre több internodium is depolarizált állapotban lehet Az akciós potenciál lokális áramok formájában terjed, mely folyamatban a membrán nem más, mint passzív elektromos áramkör. A membrán elektromos modelljéből kitűnik, hogy a

lipid kontinuum dielektrikumként szigetel, tehát kapacitása van. Ezzel párhuzamos kapcsolásba helyezhető a transzmembrán ellenállás. Az ilyen kicsi, lokális áramköröket a citoplazma belső ellánállása kapcsolja össze. Az ec folyadéktér ellenállása elhanyagolható az óriási volumen, és a minimális proteinkoncentráció miatt. Ebben a kapcsolásmodellben a kapacitás az az elem, ami tárolja a nyugalmi membránpotenciált. Ha a modellt végig felállítjuk egy axon hosszára, szerepet kap a tér- és időkonstans. A térkonstans azért merül fel, mert a küszöb alatti elektrotonusos potenciál dekrementummal terjed, ami azt jelenti, hogy a terjedése során folyamatosan csökken az amplitúdó. Ennek oka, hogy az elektronáram kettéválik egy-egy membránterület kisütésekor (egy rész kisüti az RC-kört, egy rész pedig tovaterjed). 6 6. Az akcióspotenciál áttevődése a neuromusculáris junkcióban.  A neuromuszkuláris szinapszis

működésének fázisai a következők: (1) akcióspotenciál a motoneuron axonján haladva eléri az preszinaptikus axonterminálist (2) preszinaptikus membránon feszültségfüggő Ca2+-csatornák nyílnak meg, és Ca2+influx történik a preszinaptikus végződésbe (3) a Ca2+-influx hatására a preszinaptikus végbunkón az Ach-vezikulák exocytózissal a szinaptikus résbe ürülnek (4) az Ach a postszinaptikus membránhoz diffundál, és eljut a nikotinos achreceptorokhoz (5) ligand-receptor kombinációra megnő a postszinaptikus membrán permeabilitása a Na+ és K+ ionokra nézve és ionáram keletkezik (6) az ionáram hatására a postszinaptikus membrán depolarizálódik és kialakul a véglemezpotenciál (EPP), ami elektrotónusos potenciál jellegű (7) az EPP végighalad a véglemezt körülvevő sarcolemma felé, ahol találhatók feszültségfüggő Na+-csatornák (8) a feszültségfüggő Na+-csatornák megnyílása következtében akcióspotenciál generálódik

7 7. Az EPP és a MEPP jellemzői        A postszinaptikus potenciál neve a „véglemez (end-plate) potenciál (EPP)”. Az EPP már a motoros véglemez területén kialakul, és ez terjed a „normál” sarcolemma felé. Az EPP az ACh-receptor ligandkötése következtében megemelkedő permeabilitásnak köszönhetően alakul ki. A permeabilitás mindkét ionra nézve megnő, az N-ACh-receptor minden egyértékű kationra növeli a permeabilitást. Az EPP csak depolarizáló irányba fejlődik ki, tehát ecxitatorikus postsynaptikus potenciál (EPSP). A preszinaptikus axonon végigfutó akcióspotenciál mindig küszöb feletti EPP-t vált ki a postsynaptikus membránon. A szinaptikus transzmisszió kvantális természetű. Egyetlen vezikula egy ún miniatűr EPP-t (MEPP) vált ki. A vezikulák spontán is ürülnek, a MEPP-ek folyamatosan regisztrálhatók. Mivel az ACh-receptor ingerlésére mind a P Na +, mind a P K + fokozódik, az EPP

„egyensúlyi potenciálja” az E K + és az E Na + között helyezkedik el. Ez voltage-clamp kísérlettel bizonyítható, és a chord-conductantia egyenlettel számítható. 8 8. A transzmitter anyagok főbb csoportjai és funkciójuk 1) ACh 2) Biogén aminok:  dopamin (DA)  csökkent (SN)  Parkinson sy  fokozott  skizofrénia  noradrenalin (NA)  sympathicus postggl. terminálok  locus coeroleus  hangulat, álom   adrenalin (A)  mellékvesevelő  sympathicus serkentő serotonin (S-HT)  étvágy  alvás, hangulat  szenzoros percepció szabályozása  termoreguláció 3) Aminosavak  glutamát, aszpartát  aktiváló transzmitter  természetes metabolit  glycin  gátló hatás, főleg gv-ben  GABA  gátló hatás a szinapszisok egyharmadában  hiányában  Huntington-chorea  antidepresszánsok (benzodiazepin) fokozzák hatékonyságát 4) Neuropeptidek (szómában termelődnek  axonális

transzport)  bél-agy:  VIP  CCK  Substance-P  neurotensin  motilin  inzulin  glukagon  hypothalamikus releasing hormonok:  TRH  LHRH  Somatostatin  hypofízis:  ACTH  endorfin  hangulat, fájdalomcsillapítás  egyéb:  oxytocin  simaizom (méh) kontrakció  enkefalin  fájdalomcsillapítás  dinorfin  fájdalomcsillapítás 5) Opioid peptidek  endorfin, enkefalin, dinorfin 9 9. A posztszinaptikus membrán receptorainak két fő típusa és működésük mechanizmusa (egyegy példa alapján).  Ioncsatorna: • A KIR-ben az ingerlő receptorok legtöbb esetben glutamát- vagy ACh-receptorok, melyek mindketten nem specifikus kationcsatornák is egyben. • A megfelelő ligandjuk hatására megnyílnak, és a koncentrációgrádiensnek megfelelően Na+ áramlik be, így a membrán depolarizálódik. • Kialakul az excitatorikus postszinaptikus potenciál (EPSP). • • •  Más receptorok, amiknek

a ligandjai leggyakrabban GABA vagy glycin, szintén ioncsatornák is egyben, ám nem aspecifikus kationcsatornák, hanem specifikus kloridcsatornák. Ezek a receptorok ligandkötésre Clinfluxot indítanak be, így a membrán hyperpolarizálódik. Kialakul az inhibitoros postszinaptikus potenciál (IPSP). G-protein mediált receptor: • Adrenerg receptorok:  α 1 : PLC – IP 3  α 2 : cAMP ↓  β 1 és β 2 : cAMP ↑ • Muscarinerg receptorok:  M 1 : PLC  PK ↑  M 2 : cAMP ↓  PK ↑ • Szerotoninerg receptorok 10 10. A transzmitter anyag sorsa a felszabadulás után   A felszabadulás után a transzmitter a szinaptikus résbe kerül. A résből az útja több irányba vezethet: • kapcsolódhat a postszinaptikus membrán receptorához • kapcsolódhat a preszinaptikus membrán receptorához • eldiffundálhat a szinaptikus résből és megjelenhet a keringésben • visszavevődhet a preszinaptikus végződésbe (reuptake) •

lebontásra kerülhet a preszinaptikus végzősédben, a posztszinaptikus végződésben vagy kapcsolódhat a post- és preszinaptikus membránban található lebontóenzimhez a szinaptikus résben, ami azt elbontja (ACh esetében a cholin visszakerül a preszinaptikus membránon át a végbunkóba a Na+-grádiens által hajtott másodlagos aktív transzporttal) 11 11. Elektromechanikus kapcsolás a harántcsíkolt izomban               Emlősökben a T-tubulusok (sarcolemmabetűrődések) az A- és I-csík határán vannak. (Békában a Z-lemeznél.) A T-tubulusok szerepe abban áll, hogy a sarcolemmáról az akciópotenciálokat az izom belsejébe vezesse, így lehetővé téve a vázizomrost teljes keresztmetszetének gyakorlatilag egyidejű aktivitását. A longitudinális tubulusok kiszélesedett végei, a terminális ciszternák egészen közel kerülnek a rost belsejébe nyomuló T-tubulusokhoz. Egy T-tubulushoz emberben

két oldalról „csatlakozik” egy-egy terminális ciszterna, mely képletet triádnak nevezzük. A terminális ciszternák képezik az izomrost kalciumraktárát. Bennük a Ca2+ részben szabadon, részben fehérjéhez kötötten (calsequestrin) található. A triád központjában lévő T-tubulus membránjában ún. DHP-receptorok (DiHidroPiridinnel gátolható) találhatók, melyek feszültségfüggő konformációváltozásra képesek. A T-tubulshoz mintegy 10-15 nm közelségben elhelyezkedő terminális ciszternák membránjában rianodin-receptorok vannak (rianodinnal gátolható), mely receptorok Ca2+-csatornaként működnek. Ezen receptorok négy alegységből állnak, és nagyobb részük a sitoplazma oldalán helyezkednek el, a közeli T-tubulus felé nyúlva. A feszültségfüggő DHP-receptor konformációváltozása nyitja meg a terminális ciszterna rianodinérzékeny Ca2+-csatornáit. A két receptor kölcsönhatásának molekuláris természetére vonatkozóan

több elképzelés létezik (mechanikus kapcsolat, allosztérikus kölcsönhatás, kémiai transzmisszió). A kalcium a myoplzmába a koncentrációgrádiensnek megfelelő irányban lép ki. A nyugalmi [Ca2+] 100 nmol/l körüli érték, míg a kontrakció kiváltásához mintegy 1 µmol/l szükséges. A repolarizáció során visszaáll a feszültségfüggő DHP-receptorok eredeti konformációja, így megszűnik a terminális ciszternák rianodinérzékeny Ca2+-csatornáinak aktivációja, így az SR-ből történő Ca2+-outflux leáll. A Ca2+ azáltal indítja el a kontrakciót, hogy a troponin Chez kötődik. Nyugvó izomban a troponin I erősen rögzül az aktinhoz, a tropomiozin pedig lefedi azokat a helyeket, ahol a miozinfejek az aktinhoz kötődni képesek. Így a troponin-tropomiozin komplex egy relaxáló fehérjét alkot, ami meggátolja az aktin és a miozin kölcsönhatását. Amikor az akcióspotenciál által felszabadított Ca2+ a troponin C-hez kötődik, meggyengül

a troponin I kötődése az aktinhoz, és ez lehetővé teszi, hogy a tropomiozin oldalirányban elmozduljon. Ez a mozgás felfedi a miozinfej-kötő helyeket az aktinon, az ATP elhasadhat és kontrakció keletkezik. Egy troponinmolekula 4 Ca2+-t köt meg és minden egyes Ca2+-t kötött troponinmolekula 7 miozin-kötőhely felszabadulását eredményezi. 12 12. A kereszthíd ciklus szabályozása simaizomban Gyors ciklus és lassú ciklus           A kontrakció molekuláris mechanizmusa hasonló simaizomban és harántcsíkolt izomban. Jellemző a csúszó filamentum modell, ami a miozinfej ATP-áz aktivitásán alapszik. Ám az aktomiozin komplex kialakulásában különbség van harántcsíkolt és simaizom között, hiszen ez utóbbi nem tartalmaz troponint. A Ca2+ indirekt módon szabályozza a kontrakciót, az esetek többségében a simaizomban is Ca2+ szükséges az összehúzódáshoz. A myoplazmatikus Ca2+ a kalmodulin nevű fehérjéhez

kötődik 4 : 1 sztöchiometriával. Ettől a kalmodulin aktiválódik. A kalciummal aktivált kalmodulin az ún. miozin könnyűlánc kinázhoz kötődik és így kialakul egy aktív komplex. Az aktív komplex a miozin egyik könnyűláncát foszforilálja, miközben egy ATP-hasít. A foszforilált miozinfejnek megnő az affinitása az aktinhoz, így kialakul az aktomiozin komplex. Innen ugyanaz, mint a harántcsíkolt izomban: a miozin fej ATP-áz aktivitással egy ATP-t hidrolizál, ami konformációváltozással jár  sliding. Nyugalmi állapotban a miozin könnyűlánc defoszforilált, mely állapotban az affinitása igen kicsi az aktinhoz, ezért nem alakul ki aktív kereszthíd. Ez az ún. gyors ciklus a simaizomban, ami még mindig rendkívül lassú a harántcsíkolt izomhoz képest. A gyors ciklus fázisos kontrakciót vált ki A folyamat addig tart, amíg a myoplazmatikus Ca2+-szint csökkenni nem kezd. Ekkor az ledisszociál a kalmodulinról, szétesik az aktív komplex

az kalmodulin és a miozin könnyűlánc kináz között, miközben a miozin foszfatáz defoszforilálja a miozin könnyűláncot, szétesik az aktomiozin-komplex.  A működő kereszthidak számát az aktuális myoplazmatikus Ca2+-szint határozza meg. Ez lényeges különbség a harántcsíkolt izomtól, ahol a myoplazmatikus kalcium hozzákötődve a troponin C-hez egyértelmű kontrakcióhoz vezető molekuláris átalakulásokat indukál.  A tónusos kontrakciót a simaizomban a lassú ciklus váltja ki. Ennek lényege abban áll, hogy a miozin foszfatáz az aktomiozin-komplexről is le tudja hasítani a foszfátcsoportot, ebben az esetben a komplex disszociációja rendkívül lassú. A lassú disszociáció miatt a kontrakció több ideig fennáll. A lassú ciklus sebességmeghatározó lépése az aktomiozin-komplex disszociációja.         Azt, hogy a sejtben melyik ciklus működik, a myoplazmatikus Ca2+-koncentráció határozza meg. Ha a

kalciumkoncentráció magas, az aktivált miozin könnyűlánc kináz és –foszfatáz arány a kináz felé billen el, tehát a foszforilációs, gyors ciklus zajlik. Amennyiben a kalciumkoncentráció visszaesik a nyugalmi szintre, az aktív komplexek disszociációja és a defoszforiláció révén relaxáció következik be. Ha a kalciumkoncentráció kezdeti emelkedés után közepes szinten áll be, a kináz:foszfatáz arány a foszfatáz oldalára billen, kvázi a foszfatáz aktivitás relatíve megemelkedik. Ennek eredményeképpen egyre több aktomiozin-komplexben disszociál P i , beindul a lassú ciklus, a kontrakciós erő magas tónusos szintre áll be. Ennek a ciklusnak egy másik elnevezése a Latch-Bridges – ciklus. Természetesen tónusos körülmények között is szükség van a beinduláshoz ATP-re, aminek hidrolízise folytán foszforilálja a miozin könnyűlánc kináz a miozin könnyűláncot, ám a simaizom tónusos kontrakciója kb. háromszázszor kevesebb

ATP-t fogyaszt, mint a harántcsíkolt izom működése. 13 13. Az izomkontrakció molekuláris mechanizmusa Az aktomiozin ciklus          Az a folyamat, amelynek során az izom kontraktilis elemeinek megrövidülése végbemegy, a vékony filamentumok elcsúszása a vastag filamentumok mentén (sliding). Az összehúzódás alkalmával a filamentumok tényleges hossza nem változik, hanem a vékony filamentumok csúsznak jobban a vastagok közé, tehát a sarcomer hossza rövidül, a Z-vonalak közelednek egymáshoz. A sliding az aktin és a miozin közötti keresztkötések felbomlása és újraképződése révén jön létre. A miozin molekulák fejei 90o-os szögben állnak az aktin filamentum irányába, miközben ATP-t köt. Az ATP hidrolízisekor megnő a miozinfej affinitása az aktin filamentumra nézve és keresztkötéssel kapcsolódik az aktinhoz. Kialakul az aktomiozin komplex, melyben a miozin fej még köti az ADP- és a P i -t. Az ADP

+ P i disszociációja után a miozinfej konformációváltozás következtében 45o-os szöggel elbicsaklik, amivel az aktin filamentumot mintegy 10 nm-el elmozdítja. Ezután a miozinfej ismét ATP-t köt, az aktinra nézve az affinitása csökken így az aktomiozin komplex szétválik. A kontrakció kivitelezéséhez szükséges, hogy a fenti ciklus egymás után többször ismétlődjék. A ciklus két esetben állhat le: • a reguláló rendszer nem engedi az aktomiozin komplex kialakulását • elfogy az ciklus fenntartásához szükséges ATP 14 14. Az erő-hossz összefüggés harántcsíkolt izomban           Ha a kontrakció ereje nem elegendő a megrövidülés akadályának leküzdéséhez, a kontraktilis fehérjék és az ATP kölcsönhatása csak az izom feszülésének fokozódását eredményezi. Ez az izometriás kontrakció Mind az izometriás kontrakcióra késztetett izomban ébredő teljes feszülés, mind az ingereletlen

izomban fellépő passzív feszülés változik az izomrost hosszának függvényében. Kísérletesen az izom hosszát a két rögzítőpont közötti távolság változtatásával lehet beállítani. Minden egyes hossznál megmérjük a passzív feszülést, majd az izmot elektromosan ingerelve a teljes feszülést is. A két érték különbsége az aktív feszülés értéke, ami arányos a működő kereszthidak számával. A passzív feszülés lassan nő, majd az izom megnyújtásakor gyorsan fokozódik. Az izom szakadása akkor következik be, ha az egyensúlyi hosszának háromszorosára nyújtjuk. Egyensúlyi hossznak nevezzük a csontos tapadásaitól megfosztott izom hosszát. A teljes feszülés egy maximális értékig emelkedik, majd egészen a passzív feszülési görbe szintjéig csökken, amikor is további ingerlésre újabb fezülés már nem következik be. Azt az izomhosszúságot, amelynél az aktív feszülés mértéke maximális, nyugalmi hossznak nevezzük,

mivel a nyugalomban lévő test számos izmának hossza éppen ez a hosszúság Az izometriás kontrakcióban kialakuló fezsülés az aktin- és miozinmolekulák közötti keresztkötések számával arányos. Az izom megnyújtásakor az aktin és miozin közötti átfedés –és ezáltal a keresztkötések száma is– csökken. Ha az izom jelentősen rövidebb, mint a nyugalmi hossz, akkor a vékony filamentumok átlapolódnak, ami szintén csökkenti a keresztkapcsolatok számát. 15 15. A sebesség-terhelés összefüggés harántcsíkolt izomban    Ebben az esetben a megrövidülésnek nincsen akadálya, az tehát változatlan feszülés (izotónia) következhet be. Jól ismert megfigyelés, hogy a megrövidülés sebessége annál nagyobb, minél kisebb erővel szemben megy végbe (tehát minél kisebb aktív feszülést hoz létre az izom). Az izomerő (ill. egységnyi izomkeresztmetszetre számítva a feszülés) és a megrövidülés sebessége közötti

összefüggést tapasztalati képlet, az ún. Hill-egyenlet írja le: ( F + a) ⋅ (V + b) = ( F0 + a ) ⋅ b = állandó ahol F = izomerő, V = a megrövidülés sebessége, F 0 = az izom maximális izometriás ereje, a és b olyan állandól, melyek értéke az adott izomra jellemző   Tehát a feszülés és a rövidülési sebesség fordítottan arányos, azaz a leggyorsabb a hosszváltozás akkor, ha az izom terhelés nélkül kontrahál, a legnagyobb feszülés pedig izometriásan hozható létre (v = 0). Minden izom esetében megállapítható az optimális izomerő és az optimális rövidülési sebesség, mely két érték szorzata adja az izom elméletileg elérhető maximális teljesítményét: Pmax = Fopt ⋅ v opt    Kísérletesen különböző terhelés mellett mérjük az összehúzódás idejét. A rövidülés ideje az ATP-áz aktivitástól függ, mely szerint a szervezetben megkülönböztetünk gyors és lassú izomrostokat. A

sebességmeghatározó lépés a miozinfej konformációváltozása. Maximális teljesítmény a maximális teher 30%-ánál történik, mely állapot mellett a kémiai energia 40-45%-át alakítja át az izom mechanikai energiává, ez tehát a hatásfoka. A grafikonon látszik, hogy a terhelés növelésével (vízszintes tengely) az összehúzódás sebessége (függőleges tengely) csökken, majd a v = 0 elérésekor az izotóniás összehúzódás izometriásba megy át. 16 16. A sebesség-terhelés összefüggés simaizomban     A sebesség – terhelés összefüggés tekintetében elmondható, hogy a simaizom sokkal lassabb, mint a harántcsíkolt. Ez azért van, mert a simaizomban található miozin izoforma sokkal kisebb ATP-áz aktivitással rendelkezik. Terhelésre ugyanúgy lassul a miozinfej konformációváltozása, tehát lassul az összehúzódás sebessége. Egy ugyanazon izomra nézve egy sor görbét lehet felrajzolni a fenti összefüggésben,

melyek helyzete attól függ, hogy hány aktív kereszthíd van. A kontrakció sebességét tehát befolyásolja a • miozinfej ATP-áz aktivitása • a terhelés • és simaizomban az aktív kereszthidak száma 17 17. A harántcsíkolt izom kontrakciójának szabályozása; a Ca2+ szerepe             A harántcsíkolt izomban a kontrakció szabályozását két fehérje végzi. Ezek a tropomiozin és a troponin. A tropomiozinmolekulák hosszú filamentumok, amelyek az aktinláncok közötti barázdákban helyezkednek el. A troponinmolekulák a tropomiozinmolekulák mentén szabályos közökben elhelyezkedő kis, globuláris egységek. A troponin T a többi troponinegységet kapcsolja a tropomiozinhoz, a troponin I gátolja a miozin és az aktin közötti kölcsönhatást, a troponin C pedig a kontrakció kiváltásához szükséges Ca2+ számára tartalmaz kötőhelyet. Nyugalomban a tropomiozin-troponin rendszer mechanikailag elfedi az

aktinon a miozinkötő-helyet, ezáltal gátolja az aktomiozin-komplex kialakulását. Az elektomechanikai kapcsolás révén megemelkedik a myoplazmatikus Ca2+-koncentráció. A Ca2+ azáltal indítja el a kontrakciót, hogy a troponin C-hez kötődik. Nyugvó izomban a troponin I erősen rögzül az aktinhoz, a tropomiozin pedig lefedi azokat a helyeket, ahol a miozinfejek az aktinhoz kötődni képesek. Így a troponin-tropomiozin komplex egy relaxáló fehérjét alkot, ami meggátolja az aktin és a miozin kölcsönhatását. Amikor az akcióspotenciál által felszabadított Ca2+ a troponin C-hez kötődik, meggyengül a troponin I kötődése az aktinhoz, és ez lehetővé teszi, hogy a tropomiozin oldalirányban elmozduljon. Ez a mozgás felfedi a miozinfej-kötő helyeket az aktinon, az ATP elhasadhat és kontrakció keletkezik. Egy troponinmolekula 4 Ca2+-t köt meg és minden egyes Ca2+-t kötött troponinmolekula 7 miozin-kötőhely felszabadulását eredményezi. A

vázizomrostra jellemző a „minden vagy semmi” törvény, ám a több rostból álló izomzat már tud különböző erőt generálni. Az izomzat kontrakciójának fokozása a motoros egység növelésével és az akcióspotenciál frekvenciájának emelésével fokozható. 18 18. Az intracelluláris Ca2+-koncentráció szabályozása simaizomban                A simaizom kontrakciójához szükséges Ca2+ kettős eredetű. Egyaránt származhat intracelluláris Ca2+-raktárakból és az extracelluláris térből. A SR-ban a Ca2+ részben szabad, részben fehérjéhez (calsequestrin) kötött formában raktározódik. A sarcolemma és a SR között a harántcsíkolt izommal ellentétben nem elektromos, hanem kémiai kapcsolat van. A sarcolemmában elhelyezkedő receptorhoz kötődő neurotranszmitter vagy hormon aktiválja a receptort, aminek az intracelluláris oldala egy G-protein. Az aktiválódott G-protein foszfolipáz C-t

hoz működésbe, ami PIP 2 -t hasít, és keletkezik az IP 3 és a DAG. A SR membránjának citoplazmai oldalán IP 3 -receptorok helyezkednek el, melyek egyben ligandfüggő Ca2+-csatornák is. A csatorna aktivitása a SR-ből Ca2+-outfuxot eredményez, ami kontrakcióhoz vezet. Kalcium bejuthat az extracelluláris térből is a myoplazmába. A sarcolemma extracelluláris oldalán ligandfüggő Ca2+-csatornák helyezkednek el, melyeket aktiválhat neurotranszmitter, hormon, drog. Bejuthat a kalcium feszültségfüggő Ca2+-csatornákon át is akcióspotenciál alkalmával. Lényeges momentum, hogy a simaizom membránjában nincsenek feszültségfüggő Na+csatornák, így a depolarizációt L-típusú (Long lasting) Ca2+-csatornák aktivitása okozza, melyek ligandfüggőek. A repolarizáció kétféle képen alakulhat ki: • Ca2+-aktivált K+-csatornák megnyílása • késői típusú feszültségfüggő K+-csatornák megnyílása A simaizomsejt akcióspotenciálja kisebb

amplitúdójú, mint a harántcsíkolt izomé, de hosszabb folyamat. Potencírozza a hatást, hogy további Ca2+-csatornák nyílnak meg a sarcolemmában, illetve a SR-ban ún. Ca2+-függő Ca2+-csatornák Az intracelluláris Ca2+-raktárakból származó outflux általában fázisos kontrakcióhoz vezet, míg az extracelluláris térből történő kalcium-influx általában tónusos kontrakcióhoz. 19  A myoplazma Ca2+-koncentrációjának csökkentése három úton valósítható meg: • primer aktív transzportot végző Ca2+-ATP-áz a sarcolemmában • primer aktív transzportot végző Ca2+-ATP-áz a SR membránjában • másodlagos aktív transzportot végző Na+/Ca2+-exchanger a sarcolemmában, aminek sztöchiometriája 3 : 1 20 19. A lassú és gyors izmok felépítésének és működésének összehasonlítása; energiaforrások                    Mivel a kontakció sebessége az ATP-hidrolízis

sebességével arányos, ezért elmondható, hogy gyors az az izom, amelyikben az ATP-ellátottság gyors, és lassú az, ahol ez a folyamat lassabb. Az emberi izomzatban a sebesség és energiaellátottság szempontjából háromféle izomcsoportot különböztetünk meg: I., IIA és IIB típusú izmokat A különbözőségek abból adódnak, hogy az izomrostokban található fehérjék különböznek. A miozin, az aktin és a tropomiozin meglehetős heterogenitást mutat a különböző vázizmokban. A különböző izoformák különböző energetikai és sebességjellemzőkkel bírnak. A különböző rosttípusok nem alkotnak önállóan különböző izomkötegeket, hanem egyes izomcsoportokban keverten vannak jelen. Az izomcsoportra jellemző tulajdonságokat a különböző izoformákat tartalmazó izomrostok aránya határozza meg. A lassú izmokra jellemző a vörös szín, aminek eredete kettős. Egyrészt a főleg aerob anyagcserét végző izomrostok tartalmaznak

mioglobint, amely hemprosztetikus csoportjának vas-tartalma adja a vöröses színt. Másrészt viszont éppen az aerob anyagcsere miatt ezen izmoknak bő kapillárishálózata van, így a keringő vér miatt is vörös. A lassú izomzat „lassabb”, ám kevésbé fáradékony az aerob anyagcsere miatt. A gyors izmokra jellemző a fehér szín, mivel ezek anaerob anyagcserét folytatnak, nincsen bennük mioglobin. Szintén az anaerob anyagcsere miatt kevésbé hálózott kapillárisoktól. Működése gyors, hiszen az anaerob glikolízis gyorsan szolgáltat ATP-t; ám fáradékonyabb, mert az anaerob glikolízis kevesebb ATP-t szolgáltat. Az energiaellátotság több komponensen keresztül valósul meg. Egyrészt minimális mennyiségű ATP található a myoplazmában, amelyet azonnal fel tud használni az izomrost. A legjelentősebb energiaraktár a kreatin-P, amiről a kreatin-foszfokináz tudja a P i -t ADPre átvinni, így ATP keletkezik. A mikoináz enzim a 2 ADP  ATP +

AMP reakciót katalizálva szintén ATP-t szabadít fel. Aerob körülmények között a glikolízis végigmegy a sejtben (oxidatív foszforiláció  3638 ATP), ám amikor kialakul a relatív hypoxia, a folyamat csak a laktátig jut el, de így is keletkezik 2 ATP. Szükség esetén a glikogenolízisből nyert glukóz-6-P be tud lépni a glikolízisbe. Pathológiás esetben az izomzat az alternatív tápanyagok (zsírok, ketontestek) oxidációjával is képes ATP-t termelni. 21 20. Az O 2 -adósság fogalma és kialakulásának mechanizmusa        A munkavégzés befejeztével extra-O 2 -fogyasztás alakul ki; az extra O 2 -fogyasztás mennyisége arányos az oxigénadóssággal, vagyis azzal a mértékkel, amellyel a munkavégzés energiaigénye az energiaraktárak aerob szintézisének kapacitását meghaladja. Kísérletesen úgy határozzuk meg az értékét, hogy mérjük a munkavégzés utáni oxigénfogyasztást a bazális értékek

beállásáig, majd ezt a mért értéket kivonjuk a teljes oxigénfogyasztásból. A különbözet megadja az oxigénadósság mértékét, ami akár hatszorosa is lehet az alapfogyasztásnak. Az oxigénadósság kialakulhat gyorsan és lassan is. Általában elmondható, hogy a munkavégzés minél nagyobb, és az minél rövidebb idő alatt történik, tehát minél intenzívebb, az oxigénadósság annál nagyobb. Kialakulásának magyarázata a következő: egy adott szintig az O 2 -fogyasztás növekedése arányos az energiaszükséglettel, és a teljes energiaigényt aerob folyamatok elégítik ki. Igen erős munkavégzés során azonban az energiaraktárak aerob reszintézise nem tud sebességet tartani az energiaigénnyel, ilyenkor a kreatinfoszfát használható az ATP reszintézisére. A glukóz laktáttá történő anaerob lebontása is szolgáltat némi ATP-t, ám ez az út önkorlátozó, ugyanis a laktátból elegendő akkumulálódik az izomban ahhoz, hogy a szöveti

pufferek kapacitását kimerítő, enzimgátló pH-csökkenés okozzon. Azonban a hirtelen, nagy izommunka energiaigényének jelentős részét mégiscsak anaerob reakciók szolgáltatják. A munkavégzés utáni extra O 2 -fogyasztás arra fordítódik, hogy eliminálódjék a myoplazmából a laktát, visszatöltődjenek az ATP-készletek (kreatin-P), illetve rendeződjék az oxi-mioglobin szint. 22