Kémia | Biokémia » Természetes toxinok

Neurotoxikológia III Természetes toxinok Bakteriális toxinok • neurotoxinok termelése: Clostridium genus • spóraképző, Gram+ bacillusok, anaerob környezet (talaj, tengeri, édesvízi üledék, emlősök bélcsatornája) • Clostridium tetani, Clostridium botulinum • tetanus és botulinum toxinok: polipeptidek, Zn-aktiválta proteázok, neuromuszkuláris szinapszisokból felvevődnek a perifériás idegvégződésekbe, synaptobrevin, syntaxin, SNAP-25 hasítása transzmitterürülés gátlása • eltérő tünetek, mert más idegsejt-preferencia! Tetanusz • mély sebekben kelnek ki a spórák • toxin retrográd axonális transzporttal és transz-szinaptikusan szállítódik a gerincvelő, nyúltvelő gátló idegvégződéseibe váltakozva görcsök és gyengeség, agyidegek érintettsége • betegség típusai: generalizált (merevség és fájdalom caudalis irányban terjed, lokális (pl. cephalikus), újszülöttkori (Afrika, DK-Ázsia) •

világszerte kb. 1 millió † évente, fele újszülöttkori • tünetek: nyakmerevség, torokfájás, szájzár, izomrángások, -merevség, • spontán v. reflexes görcsök, csonttörés, ínszalagszakadás, vegetatív tünetek • kezelés: sebfertőtlenítés, antibiotikum, nyugtató, izomrelaxáns, mesterséges lélegeztetés, légutak védelme, vegetatív tünetek kezelése • passzív immunizálás (anti-tetanusz Ig) test eltérő pontjain • aktív immunizálás (tetanusz toxoid) • felnőtteknél ált. teljes gyógyulás, izomgörcshajlam maradhat } Botulizmus • botulinumtoxin a legerősebb ismert méreg (LD50= 1 ng/kg) • sebek elfertőződése • romlott (toxintartalmú) étel fogyasztása (konzerv, házilag eltett étel) • intesztinális (a spórák a bélben kelnek ki, betegség/antibiotikumkúra után ill. csecsemőknél- föld, méz!) • inhalációs (bioterrorizmus) • toxin a neuromuszkuláris szinapszisban marad • tünetek: fejtől lefelé

terjedő petyhüdt bénulás, érzőrendszer, autonóm idegrendszer nem, KIR ritkán érintett • kezelés intenzív osztályon (mesterséges lélegeztetés), antitoxin • halálozás < 10%, de gyógyulás hónapokig elhúzódhat • kozmetika: Botox Egysejtűek Kékmoszatok (Cyanobacteria) vízvirágzás, sokféle toxin, bőrirritációt is okoznak • anatoxin-a (Anabena flos-aquae) : nAChR agonista izommerevség, rángások, légzésbénulás • anatoxin-a(s): ACE gátló – nyáladzás, hányás, hasmenés • saxitoxin: Na+-csatorna gátló – zsibbadás, izomgyengeség, bénulás, légzési elégtelenség Páncélos ostorosok (Dinoflagellata) tenger gyümölcseiben, kagylókban, halakban felhalmozódás • saxitoxin: Na+-csatorna gátló – PSP=paralytic shellfish poisoning • brevetoxin: Na+-csatorna agonista – NSP=neurotoxic shellfish poisoning ismétlődő tüzelés, transzmitterfelszabadulás pl. hisztamin, légzési nehézségek • domoinsav

(vörösalgákban is): KAIN receptor agonista, excitotoxicitás – ASP=amnesic shellfish poisoning : szédülés, ataxia, zavartság, rövidtávú memóriavesztés, görcsök • tetrodotoxin: Na+-csatorna gátló Tetrodotoxin (TTX) • Na+-csatorna gátló (~saxitoxin) • nagyon erős méreg, légzőizmok bénulása • gömbhalfélék (Tetraodontiformes) (Japán: fugu), polip • szimbionta baktériumok termelik: Pseudomonas, Vibrio sp. • gyógyászat: aritmia, terminális fájdalomcsillapítás • kutatásban szerep: specifikus csatornablokkoló Hollywood et al., 1997 J Physiol Mérgező növények • ősidők óta gyógyítás, varázslat, mérgezés • nem mérgező/mérgező/gyógynövény? • Mo. mérgezések >15%-a, 15 év alatt gyakori • mérgezés: ehető növényekkel összetévesztés, gyógynövények helytelen használata • növényi mérgek – másodlagos anyagcseretermékek, nagyon változó lehet a méreganyagtartalom (évszak, időjárás,

talaj) • komplex hatás: növényben jelenlévő egyéb anyagok befolyásolják • idegrendszerre ható legfontosabb vegyületcsoport: alkaloidok (bázikus természetű, nitrogéntartalmú, gyűrűs szerves vegy., ált. kristályos, szagtalan, keserű ízű) Neurotoxikus alkaloidok Nikotin • dohány (Nicotiana tabacum) • amerikai indiánok kultikus növénye, Kolombusz útitársai hozták Európába • élvezeti cikk (krónikus hatás!), rovarölőszer • nAChR kompetitív agonista, ACE nem bontja • vegetatív ganglionokon szimpatikus hatás (tachycardia, vérnyomásemelés, légzés gyorsul) • nagy koncentrációban motoros véglemezen hatás: remegés, görcsök, légzésbénulás • centrális hatások: fejfájás, szédülés, látás-, hallászavar • halálos dózis: 30-60 mg • KIRben preszinaptikus nAChR-ok serkentik a transzmitterek felszabadulását • dependencia, tolerancia alakul ki- függőség (pszichikai is) Koniin • foltos bürök (Conium

maculatum) • levelei összetéveszthetők petrezselyemmel, egérszag • gyógynövény, méreg, ókori görögök kivégzés pl. Szókratész Kr e 339 • nAChR kompetitív antagonista (vegetatív ganglionok, motoros véglemez, KIR) • kétfázisú hatás: először KIR stimulálás, szapora pulzus, légzés • majd depresszió, ataxia, izomgyengeség, -bénulás, légzésbénulás • agykérget nem érinti, tudat végig tiszta Atropin, szkopolamin, hioszciamin • bolondító beléndek (Hyosciamus niger) – boszorkányok növénye • nadragulya (Atropa belladonna) Atroposz = egyik Moira • csattanó maszlag (Datura stramonium) – gyógyszeralapanyag: asztma, veszélyes kábítószer • mAChR kompetitív antagonisták- paraszimpatolitikum, KIR • szimpatikus hatás túlsúlya pupillatágulat, száraz nyálkahártyák, hallucinációk, tachycardia, szapora légzés, perifériás értágulat • magasabb dózisban nAChR-t is gátol • átjutnak a vér-agy gáton

(vizuális hallucináció: thalamus, amnézia: hippocampus, kényszeres mozgások: törzsdúci rendszer) • súlyos mérgezésnél physostigmin: ACE inhibitor • szemészetben atropin sugárizombénító, pupillatágító Szolanin, szolaszonin, szolanokapszin • burgonyafélék pl. fekete csucsor (Solanum nigrum), ebszőlő/keserű csucsor (Solanum dulcamara) • krumpli, paradicsom (éretlen vagy öreg, kicsírázott gumó/bogyó) • ACE gátló hatás • hányás, hasmenés, gyomor-bélgyulladás, izzadás, nyálfolyás,bradycardia • ezek a növények atropinszerű alkaloidokat is tartalmazhatnak, bizonyos tünetek hasonlóak az atropinmérgezéshez: tág pupilla, fejfájás, delírium, ataxia, izomgyengeség, légzésbénulás Fekete csucsor Ebszőlő csucsor Akonitin • sisakvirág (Aconitum sp.) • kínai, indiai gyógyászatban fájdalom-, lázcsillapító, gyulladáscsökkentő • nyílméreg • Na+-csatorna agonista, inaktivációt gátol, aktiváció

nagatívabb membránpotenciálnál • Neuronok ismétlődő tüzelése, szívizomban elhúzódó AP • nagy koncentrációban depolarizációs blokk • először izgatja, majd bénítja a perifériás idegeket, ideg- izom áttevődést • paresthesia, izzadás, hányás, szédülés, tachycardia, szenzoros, majd mozgató idegek bénítása (~kurare), tudat tiszta marad, végül:szívritmuszavar, légzésbénulás • csak tüneti kezelés • bőrön át jól felszívódik (szedésnél zsibbadás, égő érzés) • halálos adag: 2 mg! Aconitum vulparia Morfin, kodein, papaverin • mák (Papaver somniferum) – Morpheus az álmok istene, már sumérok használták fájdalomcsillapításra • éretlen gubó nedve: ópium, opiátok (>40 alkaloid) • Kabay János 1925: morfingyártás mákszalmából • morfin: fájdalomcsillapítás, kodein: köhögéscsillapítás, papaverin: simaizomgörcsoldó, értágító • morfin, kodein opioid receptor agonista, papaverin

foszfodiészteráz gátló • endogén opioid peptidek: enkefalinok, endorfin, dinorfin • opioid receptorok: Gi fehérje, mezolimbikus rendszer, leszálló analgetikus pálya • mérgezési tünetek: szűk pupilla, alacsony vérnyomás, bélmotilitás, légzésdepresszió ellenszer: naloxon • morfin függőséget okoz, kábítószer • krónikus hatás: tolerancia (receptorok deszenzitizálódása/lebomlása), dependencia, erős pszichés függőség (kedélyingadozás, szorongás) • elvonási tünetek: spontán fájdalom, remegés, hányinger, hőhullámok Kurare (több alkaloid gyűjtőneve) • Chonarodendrum sp. (D-Amerika) • műtéteknél izomlazító szer, indiánok nyílméreg • nem depolarizáló izomrelaxáns • harántcsíkolt izmok: neuromuszkuláris szinapszisban nAChR kompetitív antagonista (1857. Claude Bernard) • érzőműködésre, öntudatra nem hat • halálos adag: 50 mg •antagonista: ACE gátlók pl. neostigmin Sztrichnin • Strychnos

nux-vomica: indiai növény • gyógyszerként (tonizáló), peszticidként is használták • Gly receptorok kompetitív antagonistája (gerincvelő mozgáskoordináció) • izomrángás, fokozott reflexek, feszítő izmok tónusa nő, görcsrohamok, hipoxia, légzésbénulás • halálos adag: 0,1 g Gombatoxinok I. „Gombamérgezések” - mérgező nagygombák elfogyasztása Halálos mérgezések 95 %-a: gyilkos galóca (Amanita phalloides) – májkárosító Idegrendszerre ható mérgek: Muszkarin- susulyka fajok (Inocybe) • mAChR kompetitív agonista, ACE nem bontja, tartós hatás • paraszimpatikus izgalmi tünetek (szűk pupilla, hányás-hasmenés, izzadás, nyálfolyás, bradycardia, lassú légzés) • ált. nem súlyos mérgezés, ellenszer: atropin ←Téglavörös susulyka (Inocybe patouillardi) Kerti susulyka (Inocybe fastigiata) Muszcimol, iboténsav– légyölő galóca (Amanita muscaria), párducgalóca (Amanita pantherina) • sámánok

használták (finnugor törzsek, Szibéria) • iboténsav nagy része a gyomorban muszcimollá alakul • iboténsav GluR agonista, muszcimol GABAAR agonista • főként KIR hatás: hiperaktivitás,motoros izgalom, ataxia (kisagy, törzsdúcok), hallucinációk, víziók, abnormális térérzékelés, delírium (iboténsav?), eufóriaszorongás váltakozik (amygdala) • majd szedáció, mozgásszegény állapot, mély alvás színes álmokkal Légyölő galóca Párducgalóca Psilocybin, psilocin (Psilocybe sp., „varázsgombák”) • pszichostimuláns, hallucinogén • évezredek óta használják, aztékok: „teonanacatl”=„istenek húsa” • XX. sz végétől Európa, É-Amerika kábítószernek termesztik őket • szerotoninhoz hasonló indolamin vegyületek, szerotoninszint csökkentése Bayer István: A drogok történelme Psilocybe semilanceolata Gombatoxinok II. Mikroszkopikus gombák (penészgombák) által termelt toxinok • megjelenés,

toxintermelés függ az évszaktól, időjárástól, növény állapotától • gabona szennyeződhet a szántóföldön vagy raktározás során • emberi tömeges megbetegedéseket járványnak hitték • takarmány: háziállatok megbetegítése, hús/tej • mikotoxin kombinációk • Fusarium sp.: mérsékelt égöv fumonisinek, trichotecének, zearalenon, patulin • Aspergillus sp.: meleg, nedves éghajlat aflatoxinok, ochratoxin • Penicillium sp.: pl kenyérpenész, gyümölcsökön patulin, citrinin, ochratoxin • Claviceps purpurea (anyarozs) ergot alkaloidok • toxinok elleni harc: ellenálló gabonafajták, fungicidek, mezőgazdasági technikák Aflatoxinnal szennyezett földimogyoró Fusarium által okozott kukoricacsőrothadás Aflatoxinok, ochratoxin: májrák, vesekárosodás, immunszuppresszió Fumonisinek • ceramid-szintáz gátlása, szfingolipid metabolizmus, sejtmembrán • máj-, vesedaganatok • idegrendszeri hatás: velőcső záródási

rendellenesség, lovak szivacsos agylágyulás, disznók tüdőödéma Trichotecének: T-2 toxin, nivalenol, deoxinivalenol (DON, vomitoxin) • eukarióta fehérjeszintézis-gátlók, immunszuppresszió, vérszegénység, vérzések, hányás, hasmenés, baromfi különösen érzékeny Zearalenon: ösztrogénhatás csökkent termékenység, méhelváltozások, hormonális zavarok Anyarozs-alkaloidok : pl. ergotamin, ergometrin, lizergsav • szülészet: simaizomösszehúzó, vérzéscsillapító, de: görcsök, spontán vetélés! • ma már szintetikus alkaloidok előállítása • középkor: XVII. sz-ig gyakran együtt őrölték meg a rozzsal az anyarozs sklerotiumait járványok • Franciaország - Szent Antal tüze: végtagokban égő érzés, rángógörcsök, zavartság, végtagok elüszkösödése (Szt. Antal a tűz és az epilepsziások védőszentje) • lizergsav hallucinogén, szerotonin-felszabadulás csökkentése, szintetikus származék: LSD Anyarozs

sclerotiumai („varjúköröm”) Bayer István: A drogok történelme Állati mérgek Aktívanpasszívan mérgező állatok Pókok, skorpiók • skorpiók (Buthidae) főként Dél-, Közép-Amerikában, É-Afrikában jelentenek veszélyt • pókok: trópusi fajok (D-Amerika, Ausztrália), mérsékelt égövön is előforduló fajok- fekete özvegy (Latrodectus sp.) • csípés fájdalmas (enzimek) • neurotoxinok: Ach-felszabadulás serkentése (vegetatív tünetek) Na+, K+, Ca2+-ioncsatorna hatás (idegrendszer ált. hiperexcitációja) pl. latrotoxin: preszinapszisba Ca2+-beáramlást serkent Nyílméregbékák (Dendrobatidae) – Amerika trópusi vidékei • bőrmirigyek: batrachotoxinok - Na+-csatorna agonista, halálos adag: 0,1 mg Kígyók Csörgőkígyófélék, mérgessiklófélék, tengerikígyófélék, viperafélék Mo. keresztes vipera (Vipera berus), rákosréti vipera (Vipera ursinii rakosiensis) Méreg összetétele (fehérjék - toxalbuminok): •

α-neurotoxinok pl. bungarotoxin: nAChR gátló – neuromuszkuláris bénulás •β-neurotoxin: foszfolipáz A2, preszinaptikus hatás, vezikulák kiürülése, mozgató idegvégződés, izomrostok degenerációja (gyengeség, fájdalom, mioglobinuria - veseelégtelenség) • neurotoxinokon kívül kardiotoxinok (hemolízis, ACE gátlás), komplement aktiváló faktorok (gyulladás), véralvadási faktorok (+/-), citotoxikus anyagok (szöveti nekrózis) Kígyómarás tünetei: • izomgyengeség, félig zárt szemhéj, gyenge mimika • kezelés: hosszútávú megfigyelés, nyomókötés (nyirokérrendszer), tüneti kezelés, antibiotikum • specifikus ellenméreg (antivenin, antiszérum= antitestek) Harris, Goonetilleke: J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl III):iii40–iii46. Harris, Goonetilleke: J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl III):iii40–iii46. doi: 10.1136/jnnp2004045724 Ajánlott irodalom Dr. Lehel József: Mérgező állatok, állati mérgek Dr.

Bordás Imre, Dr Tompa Anna (szerk) 2006 : Mérgező növények Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004 vol.75 suppl 3 Kovács Melinda (szerk) 2010 : Aktualitások a mikotoxin kutatásban Fürst Zsuzsanna (szerk) 2001: Farmakológia Bayer István: A drogok történelme