Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Inzulin

Anabolism  Catabolism Hormones InsulinGlucagon¯ Insulin¯ Glucagon- Fuel Source Diet Storage Depot Processes Glycogen synthesys Glycogenolysis Triglyceride synthesys Lipolysis Protein synthesys Proteolysis Ketogenesis Liver Glycogen Fatty acid Fructose Galactose G-6-P 50% 50% Lactate GI tract glükóz Extrahepatic tissues Enzyme Physiologic Specificity Product Found in Hexokinase glükóz (Km = 0.05 mmol/l ) G-6-P All tissues (except -cells) Glucokinase glükóz (Km = 5 mmol/l) G-6-P Liver, -cell, hpothalamus Fructokinase Fructose F-1-P Liver Galactokinase Galactose Gal-1-P Liver galaktóz lebontása a májban fruktóz lebontása a májban Galactose glükóz Fructose glükóz Gal-1-P G-6-P F-1-P G-6-P F-6-P F-6-P F-1,6-bis-P F-1,6-bis-P DAP+GAP DAP+GAP 2 ATP (net production) Lactate Pyruvate 2 ATP (net production) Lactate Pyruvate Fatty acids Galaktóz szubsztrátja a glükóz képzésnek és az anaerob vagy aerob

glikolizisnek. A fruktóz nem alakul át glükózzá, a szervezetben nem raktározódik a fruktóz. Fatty acids Laktát metabolizmus Laktát termelők vvt-k harántcsikolt izom Laktát felhasználók vese agy retina Az agy glükóz felhasználása 5 g/óra. Még éhezéskor is, az agy, az energia-szükségletének 50 %át glükózból fedezi. Az energiaigény másik 50%-át ketontestek fedezik. Az agy bizonyos részei kizárólag laktátot tudnak hasznosítani. Tsacopoulou and Magistretti glycogenlactate/pruvate fatty acids GI tract Endogen pathway Exogen pathway Chylomicron Chylomicron Remnants Lipoprotein Lipase VLDL Reesterification Lipoprotein Lipase Triglicerid FFA Monoglicerid Herat, muscle etc. Beta oxidation Liver Protein synthesis Amino acids (Leu+Ile+Val=5%) Amino acids (Leu+Ile+Val=60%) Protein synthesis GI tract Muscle Adipose tissue Triglyceride Lactate Muscle Protein Amino acids FFA (Glu, Ala) Liver Ketogenesis Glycogenolysis

Ketones Non CNS Gluconeogenesis Glucose CNS A szénhidrát metabolizmus szabályozása abszorpciós fázis - emelkedett vércukorszint (hyperglycaemia) -  inzulin szekréció poszt-abszorpciós fázis - inzulin -  glukagon, adrenalin, növekedési hormon kortizol Blood glucose (mmol/l) 7 After the exam Sleeping Fire alarm 5 3 Time A cup of sweet tea A glükóz homeosztázis szabályozása: Hormonális hatások: gyorsan ható hormonok: inzulin, glukagon, adrenalin lassan ható hormonok: kortizol, növekedési hormon Idegi hatások : paraszipatikus hatás (Ach) szipatikus hatás (noradrenalin) Szubsztrátok: glükóz, aminosavak, szabad zsírsav chromosome 11 I1 S B S C1 B I2 C2 C A DNA A RNA A Insulin exists as a monomer, dimer or hexamer; each hexamer binds two molecules of Zn2+ which coordinates crystal formation within β granules. B C Az inzulin metabolizmusa • Az inzulin szekrció 98 %-a szabályozott, 2 %-a

konstitutív • Felezési idő: 5-8 perc (C-peptid felezési ideje: 30 min) • Lebomlás: – vesében és májban: specifikus proteáz és glutation-dependens transzhidrogenáz – IR-hoz kötődve (internalizáció) • Kis mennyiségben a vizelettel ürül • Kezelt diabetesben: specificus antitestek Inzulin szekréció glükóz > 5 mmol/l Glut-2 Glucokinase G-6-P glükóz sensor Mitochondria Ca2+ ATP ADP > -50 mV KATP K+ Kv K+ Insulin release has a 1st phase and a 2nd phase Plasma glucose Insulin Plasma glucose Insulin Ca2+ 0 2 4 6 Time (min) 8 10 0 10 20 30 40 Membrane fusion and hormone release (fast phase) 50 Time (min) ATP Docking and energizing ATP Mobilization (slow phase) Insulin is secreted in a oscillatory manner Oral glucose load induces greater insulin response due to involvement of incretins. N. McIntyre et alLancet 2:20-21, 1964 Amino Acids Cause Insulin Release glükóz < 5 mmol/l Glut-2 Glucokinase G-6-P

KATP Mitochondria ATP ADP Ca2+ > -50 mV Ala, Gly Na+ Arg+ K+ Inzulin elválasztás Fokozza Tápanyagok: glükóz  5mM  aminosav (Arg, Leu)  FFA, ketontestek Hormonok: gasztrointesztináIis hormonok GIP, GLP-1, Gastrin, Secretin, CCK glukagon szulfonilurea adrenalin (2) Neurotranszmitterek: paraszimpatikus stimulus (ACh) a glükóz-indukált inzulin felszabadulás erősítése – aminosav (Arg) – gasztrointesztináIis hormonok – glukagon – adrenalin (2) Gátolja Tápanyagok: glükóz  5mM éhezés fizikai muka Hormonok: somatostatin prosztaglandinok Neurotranszmitterek: szimpatikus stimulus () Divergent signaling pathways Protein B Protein Kinase kinase B, Serine/threonine kinases Glucose transport, glycogen synthesis Glucose transport, glycogen synthesis protein synthesis, growth, proliferation cell proliferation cell migration growth of cells Az inzulin kötődésének hatása az inzulin receptorra 1. Foszforiláció 2.

Internalizáció 3. Disszociáció Proteolízis “Hosszú inzulin hatás“ A receptor szám szabályozása 1. Plazma inzulin koncentráció 2. Testsúly 3. Sulfonylurea származékok 4. Edzettség Transzlokáció “rövid inzulin hatás” Inzulin dependens glükóz felvétel máj zsírsejt vázizom simaizom stb. Inzulin independens glükóz felvétel agy bélhámsejtek nefron proximalis tubulus vörösvértestek Glükóz transzporterek • • • GLUT-1 – nagy glükóz affinitás – inzulin independens – a bazális glükóz transzportért felelős GLUT-2 – kis glükóz affinitás – inzulin independens – mindkét irányú glükóz transzportot lehetővé tesz GLUT-3 – nagy glükóz affinitás • • • • • • • • GLUT-4 – kis glükóz affinitás – inzulin dependens – a fokozott metabolikus aktivitás facilitálja a membránba történő kihelyeződését Zsírszövet – GLUT-1, GLUT-4 Vázizom – GLUT-1, GLUT-4 (inzulin independens

aktiváció !!!) Máj – GLUT-2 Agy – idegsejt: GLUT-1, GLUT-3, erek: GLUT-2 Pancres β sejtek – GLUT-2 Vese – GLUT-2 (SGLT1 and GLUT-1) Bélhám – GLUT-2 Az inzulin hatása a membrán transzportra • Serkenti a zsírsavak felvételét (lipoprotein lipáz and HSL) • Fokozza a nátrium kapcsolt – glükóz felvételt – aminosav felvételt – “kálium felvételt” Az inzulin legfontosabb hatásai glikogén glükóz cAMP szint ↓ ketogenezis ↓ fehérjeszintézis ↑ lipidszintézis ↑ glikogénszintézis ↑ glükoneogenezis ↓ glükóz-P glükóz piruvát ketontestek FFA glükóz uptake ↑ szírsavszintézis ↑ lipoprotein lipáz ↑ hormonszenzitív lipáz ↓ K+ belépés ↑ glükózfelvétel ↑ glikogénszintézis ↑ aminosavfelvétel ↑ fehérjeszintézis ↑ ketontestfelvétel ↑ K+ belépés ↑ aminsavak inzulin Glucagon Adrenalin Growt hormone inzulin Inzulinszerü aktivitással rendelkező anyagok Inzulin Proinzulin

Nem-szupprimálható inzulinszerü aktivitás Kis molekulatömegü frakció IGF-I (somatomedin C) IGF-II Somatomedin A Foetalis somatomedin Nagy molekulatömegü frakció (nem-szupprimálható inzulinszerü proteinek) Ha az inzulinszerü aktivitást a zsírszövet glükózfelvételével és gázcsere meghatározásával mérik, akkor a teljes aktivitás 7%-a gátolható inzulin ellenes antitesttel. A fennmaradó 93%-ot nem-szupprimálható inzulinszerü aktivitásnak nevezzük. Az inzulin és a növekedési hormon kooperációja Hypophysectomia + Pancreatectomia ‘Normalizált’ vércukorszint Ingadozó szénhidrátanyagcsere inzulin + növekedési hormon Hussay műtét növekedési hormon inzulin Növekedés Structure of Native Glucagon NH2 Glucagon 1 -- His Ser Gln Gly 5 Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Arg Ser 15 Asp Leu 10 Tyr Lys Ser Met Asn Thr --COOH Gln • -sejtekben termelődik • Egyláncú peptid, MW: 3,500; aa:29 20 Asp Phe Val

Gln 25 Trp Leu – preprohormon MW: 18,000 – prohormon (glycentin) MW: 12,000 • Szignalizáció: cAMP (Gs) A glucagon metabolizmusa • Felezési idő: 5-10 perc • Lebomlás: – minden szövetben, de elsősorban a májban Control of Glucagon Release glükóz < 5 mmol/l Glut-1 Glucokinase G-6-P Mitochondria ATP ADP Ca2+ NaTTX KATP KA > -50 mV K+ K+ Na+ Glucagon elválasztás Serkenti Tápanyagok: glükóz  5mM  aminosavak (Arg, Ala, Ser) szabad zsírsav Hormonok/neurotranszmitterek: gasztrointesztinális hormonok CCK, gasztrin, GIP növekedési hormonok glucocorticoidok Neurotranszmitterek: szimpatikus stimulus (β2) paraszimpatikus stimulus (ACh) Gátolja Tápanyagok: glükóz  5mM Hormonok: szigetszövet hormonok inzulin somatostatin gasztrointesztinális hormonok GLP-1, szomatosztatin Neurotranszmitterek: szimpatikus stimulus (α) A glucagon főbb hatásai glikogén glükóz cAMP szint ↑ ketogenezis ↑ lipidszintézis ↑

glikogenolizis ↑ gluconeogenezis ↑ aminosavak glükóz-P piruvát ketontestek FFA lipolízis↑ lipoprotein lipáz ↓ hormonszenzitív lipáz ↑ Glucagon Between meals Liver glükóz 10 g/h Glucagon After a meal Liver glükóz 0 g/h -cell -cell 4 g/h Blood glükóz 4.5 mM -cell -cell Blood glükóz 7.5 mM Carbohydrates from food Glucagon Physical work Liver glükóz 46 g/h inzulin -cell -cell Blood glükóz 4.5 mM 6 g/h Liver Adipose Tisue Skeletal Muscle Brain inzulin Liver Adipose Tisue Skeletal Muscle 6 g/h Brain inzulin Liver Adipose Tisue Skeletal Muscle 6 g/h Brain High carbohydrate meal glükóz High protein meal 100 80 0 60 120 180 240 glükóz (mg/dl) -60 µU/ml 120 80 inzulin 40 0 -60 0 60 120 180 240 pg/ml 120 Glucagon 100 -60 0 60 120 180 Time (min) 240 Nitrogen 8 7 6 90 glükóz 85 2 inzulin 1 200 Glucagon (pg/ml) mg/dl 120 180 160 Glucagon 140 120 100 -60 0 60 120

180 Time (min) 240 Az inzulin és glucagon antiparallel elválasztása • Anabolikus és katabolikus fázisok között I/G  2 • Fizikai munka: inzulin  - Glucagon  - I/G  (0.05) • Vészreakció: inzulin  - Glucagon  • Éhezés: inzulin  - Glucagon  - I/G  (<0.5) • Táplálékfelvételt követôen: – Vegyes táplálék :inzulin  - Glucagon  - I/G  (15-25) – Szénhidrát: inzulin  - Glucagon  - I/G  (25-30) – Protein: inzulin  - Glucagon  - I/G  (3-4) !!!!!! – Zsír: inzulin  - Glucagon  - I/G  Somatostatin • • • • Két forma: 28 and 14 aa; hasonló hatások D sejtek termelik Felezési idő: 2 perc Gátolja a – GI traktus minden funkcióját – A glucagon és inzulin elválasztást A somatostatin elválasztást Serkenti Gátolja Tápanyagok: glükóz, és más szénhidrátok protein, aminsavak FFA, ketontestek Hormonok/neurotranszmitterek: VIP, secretin,

cholecystokinin glucagon, -adrenerg stimulus acetylcholine Hormonok/neurotranszmitterek: inzulin -adrenerg stimulus dopamin Glycogen level of Liver A máj glikogén tartalmának változása Lunch 8 12 Dinner 16 Breakfast 20 24 4 8 Time (hours) A gluconeogenezis képes a fiziológiás vércukor szintet biztosítani, de a stessz hormonok fokozott szekréciója nem biztosít ideális körülményeket a tanuláshoz! Hypoglycaemia: kemény fizikai muka, +koplalás Blood glucose (mmol/l) 7 5 3 1 2 3 4 Time (hour) A nehéz fizikai munka az izmok energiafelhasználását 18-20 szorosára növeli. Az izmok fokozott metabolikus aktivitása növeli azok glükóz felvételét anélkül is, hogy az inzulin szint emelkedett lenne! Provides Fuel for Reserve (g) Starvation Walking Excercising 9000-15000 34 days 11 days 3 days Muscle Glycogen 350 14 hours 5 hours 70 minutes Liver Glycogen 80 3.5 hours 70 minutes 18 minutes Blood/Extracellular

glükóz 20 40 minutes 15 minutes 4 minutes Tissue Fuel Fat Body Protein 6000 15 days 5 days 1.3 days A szervezet energia raktárai Az agy képes ketontesteket hasznosítani, de az éhezés során a ketontestekhez történő adaptáció kb. két hetet vesz igénybe Mérsékelt aktivitás esetén a glükoneogenezis képes a fiziológiás vércukor szintet fenntartani néhány hétig. Az aminosavakból kiinduló glükoneogenezis kapacitása véges: - aminosavakból kiinduló glükoneogenezis ~ 11 ATP-t igényel - a máj csak aerob módon termel ATP-t - az oxigén jelentős része a portális vérből származik - aminosavakból kiinduló glükoneogenezis maximális kapacitása ~ 400 g/nap, ami csak a bazális alapanyagcserét fedezi Rate of ATP Synthesis ATP+Creatine phosphate Anaerobic glycolysis Aerobic oxidation of plasma FFA Energy Source Adipose tissue triglycerides Aerobic oxidation of Muscle & Liver glycogen 0 2 4 6 8 101214 60 120 180 Substrate

Phosphocreatine 100 Glycogen (anaerobic glycolysis) 55 glükóz (aerobic glycolysis) 23 Fatty Acids 10 240 time (min) anaerob oxidáció gyors ATP termelés laktát akkumuláció a glikogén raktárak gyorsan kimerülnek további fokozott fizikai terhelésvércukor↓eszméletvesztés aerob oxidáció FFA hosszú távú fizikai terhelés lassú ATP termelés lassú fizikai munkavégzés Relative rate ATP+Creatine phosphate Anaerobic glycolysis Aerobic oxidation of plasma FFA Energy Source Adipose tissue triglycerides Aerobic oxidation of Muscle & Liver glycogen 0 2 4 6 8 101214 60 120 180 240 time (min) Metabolikus aktivitás rövidtávú futás esetén • a foszfokretain biztosít azonnali energiát, de csak 5-6 s-ig. • a máj és az izom glikogén anaerob glikolizise • A 100 méteres sprint végén az izom ATP szint felére csökken, a foszfokretain szint nullára csöken, a laktát és a H+ szint jelentősen megemelkedik. Metabolikus aktivitás

maraton futás esetén • Ha anaerob glikolizis lenne a hosszú futás során, az komoly acidózist okozna • Néhány perc intenzív mozgás után az izmok aerob metabolizmussal termelik az ATP-t • ATP termelés lassabb a futó sebessége lassabb • a máj és az izom glikogén aerob glikolizise mellett a FFA oxidációja biztosít energiát • glucogon/inzulin arány magas • Az FFA oxidáció sok acetyl-CoA-t termel, ami gátolja a glukóz lebontását Szívizom A szívizom kizárólag aerob körülmények között müködik. Sok mitokondriumot tartalmaz. A szívizom nem tárol glikogént. A szívizom elsősorban szabad zsírsavakat használ enrgiatermelésre. Megnövekedett enrgiafelhasználás során ketontesteket és laktátot is hasznosít. Vese A vese energia termelésre glükózt és szabad zsírsavakat használ. A vese laktátból glükózt készít, de ez csak éhezés során járul hozzá a vércukor szint fenntartásához Csökkent glükóz

tolerancia • A DM osztályozása – IDDM – NIDDM – egyéb formák • Gestaciós diabetes • Indukált DM – metasteroid • génmutáció Glükóz-tolerancia teszt életkor társulás elhízással endogén inzulin szekréció hajlam ketoacidózisra inzulin receptorok érzékenysége szigetsejt ellenes antitestek KATP csatorna gátlók IDDM NIDDM < 30 év > 30 év nem gyakori rendkívül alacsony abszolút inzulin hiány jelentős mértékű relatív inzulin hiány van nincs megtartott csökkent van nincs NEM hatásos hatásos The short-term complications of diabetes Insulin deficiency hunger Adipose tissue Muscle glycogenolysis  lipolysis  Liver ketogenesis  lactate proteolysis  amino acids fatty acid glycerol fatty acid amino acid lactate glycerol gluconeogenesis plasma glucose  thirst osmosis blood volume plasma urea glycosuria ketonuria nitrogen  polyuria plasma ketones acidosis slow breathing

Protein glikoziláció A glükóz kovalens módon kötődik a fehérjékhez: • N-terminális amino csoporthoz • a Lys -amino csoportjához A reakció nem enzim által katalizált A glikozoláció mértéke függ: • glükóz koncentrációtól • a fehérje féléletidejétől A glikozoláció hatásai: • megváltoztatja a protein netto töltését • megváltoztatja a protein szerkezetét • a polipeptid láncok között keresztkötések jöhetnek létre szerkezeti változás funkció változás Hypoglycaemia Vércukor szint < 3.0mM A szövetek glükóz felvétele nem elegendő a funkció fenntartásához. A központi idegrendszer nagyon érzékeny: látás, beszéd, járás zavarok aggresszivitás kóma, halál Stressz válasz (adrenalin felszabadulás): sápadtság verejtékezés vércukor (mmol/l) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 veseküszöb fiziológiás tartomány idegrendszeri tüntek, éhség, izzadás, remegés letargia, görcsök, kóma

agykárosodás, halál Blood glükóz (mmol/l) 7 After the exam Sleeping Fire alarm A cup of sweet tea 5 3 Time Az éjszakai éhezés és a könnyű munka NEM csökkenti a vércukor szintet a fiziológiás érték alá. Szénhidrát tartalmú étkezés növeli a vércukor szintet, de a vércukor szint nem éri el a vese küszöböt. Étkezés után 2 órával a vércukor szint ismét visszatér a fizioógiás tartományba. A súlyos inzulin-hiány akut következményei • • • • • • Szénhidrát metabolizmus: – a sejtek csökkent glükóz felvétele – fokozott gluconeogenesis, glucogenolysis Lipid metabolizmus – fokozott lipolysis, ketontest synthesis Vér – fokozott plazma glükóz and ketones koncentráció, acidosis Kiválasztás – ozmotikus diuresis, polyuria, (polydipsia) Keringés – csökkent plazma volumen, shock GI rendszer – hányás, exsiccatio Ketoacidosis, a csökkent plazma volumen kómához, halához vezet FASTING

STATES �� Short fast �� utilize free glucose (15-20%) �� break down glycogen (75%) �� Overnight fast �� glycogen breakdown (75%) �� gluconeogenesis (25%) �� Prolonged fast �� Only 10 grams or less of liver glycogen remains. �� Gluconeogenesis becomes sole source of glucose; muscle protein is degraded for amino acids. �� Lipolysis generates ketones for additional fuel. THE COUNTER REGULATORY HORMONES �� Early response �� glucagon �� epinephrine �� Delayed response �� cortisol �� growth hormone Polyol útvonal A herékben a glükóz metabolizmusa az aldóz reduktáz segítségével megy végbe: glükóz + NADPH  Sorbitol + NADP+   fruktóz Emelkedett glükóz szint sorbitol keletkezik olyan szövetekben is amelyekbe nincs sorbitol reduktáz  sorbitol akkumuláció Sorbitol akkumuláció : fehérje struktura és funkció változás (lencse) -cataracta. ozmotikus hatás szöveti károsodás (glaucoma).

Kezelés– aldóz reduktáz gátlók Glucose is derived from 3 sources �� Intestinal absorption of dietary carbohydrates �� Glycogen breakdown in liver and to a lesser degree in the kidney. Only liver and kidney have glucose-6phosphatase Liver stores 25-138 grams of glycogen, a 3 to 8 hour supply. �� Gluconeogenesis, the formation of glucose from precursors including lactate and pyruvate, amino acids (especially alanine and glutamine), and to a lesser degree, from glycerol Insulin secretion is also increased by growth hormone (acromegaly) glucocorticoids (Cushings’) prolactin (lactation) placental lactogen (pregnancy) sex steroids ROLE OF CORTISOL AND GH �� These are long term hyperglycemic hormones; activation takes hours to days. �� Cortisol and GH act to decrease glucose utilization in most cells of the body. �� Effects on these hormones are mediated through the CNS. - Ligand kötődés dimerizáció - Aktiválódnak a tirozin-kinázok -

Az aktivált receptor relé proteineket aktivál (inzulin Receptor Substrate IRS) - Egy tirozin-kináz dimer akár tíz intracelluláris proteint is aktiválhat Acute effects of sever insulin deficiency • • • • • • Carbohydrate metabolism: – decreased glucose uptake by cells – increased gluconeogenesis, glucogenolysis Lipid metabolism – increased lipolysis, ketone synthesis Blood – increased plasma glucose and ketones, acidosis Excretion – osmotic diuresis, polyuria, (polydipsia) Circulation – decreased plasma volume, shock GI tract – Vomiting, dehydration Ketoacidosis, decresed plasma volume lead to coma and death Blood glükóz (mmol/l) Hypoglycaemia: kemény fizikai muka, +koplalás 7 5 3 1 2 3 4 Time (hour) A nehéz fizikai munka az izmok energiafelhasználását 18-20 szorosára növeli. Az izmok fokozott metabolikus aktivitása növeli azok glükóz felvételét anélkül is, hogy az inzulin szint emelkedett lenne! Role of

Insulin/Glucagon Ratio in Regulating Blood Glucose Insulin is an anabolic hormone that favors energy storage; while glucagon is catabolic, and favors the mobilization of energy stores. Because these hormones have opposite effects and body processes are in a constant flux, levels of both hormones must be considered in a given situation. Therefore, it is more important to consider the ratio of insulin to glucagon in evaluating a clinical situation rather than considering the levels of either hormone alone. The insulin-to-glucagon ratio (I/G) ratio in a patient on a balanced diet would be about 2.3 An individual enjoying a high carbohydrate meal might have an I/G ratio of 100 The I/G ratio would be around 2.0 after an overnight fast, but it would be reduced to about 04 following several days of starvation glükóz and Fructose Metabolism After a Meal (in the LIVER) GLUT2 GLUT2 Fructose glükóz F-1-P G-6-P glükóz and Fructose Metabolism Between Meals (in the LIVER) GLUT2

G-1-P Glycogen GLUT2 Fructose glükóz F-1-P G-6-P G-1-P F-6-P F-6-P F-1,6-bis-P F-1,6-bis-P DAP+GAP DAP+GAP amino acids PEP Pyruvate Pyruvate ATP, CO2 Fatty acids Activated by inzulin Inhibited by Glucagon ATP, CO2 Fatty acids Inhibited by inzulin Activated by Glucagon Glycogen