Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Mellékvesevelő

Mellékvese (6-10g) Cortex (5-9g) Medulla (≈ 1g) ‘Stressz’ (Selye 1936) ‘Vészreakció’ (Cannon 1929) “flight and fight” A neuroectodermalis sejtek migrációja a 7-9. Hét során Preganglionáris rostok a splanchnicus idegbôl Katekolaminok OH CH HO CH3 adrenalin CH2 NH CH CH2 NH2 noradrenalin CH CH2 NH2 dopamin HO OH HO HO HO HO A katekolaminok bioszintézise sebesség meghatározó enzim a foszforiláció aktiválja a katekolaminok gátolják NH2 NH2 NH2 HC A szintézis szabályozása: HC COOH HC COOH CH2 CH2 CH2 COOH tirozinhidroxiláz Fenilalanin hidroxiláz HO OH OH NH HC HC OH CH2 PNMT CH2 OH OH Dopamine β-ydroxylase OH PNMT: Phenylethanolamine N-Methyltransferase DOPA Dekarboxiláz chronikus: az enzim koncentrációjának változtatása CH2 CH2 HO HO HO NH2 NH2 CH3 acut: a tirozin hidroxiláz aktivitásának változtatása (szubsztrát, cofaktor, végtermék-gátlás OH Cortisol PNMT

aktivitás Raktározás és elválasztás Voltage-gated Ca2+ channel Ca2+ nAChr A kromaffin sejtek granulumainak tartalma: • catecholaminok (80% adrenalin, 20% noradreanlin) • • • • • adrenomedullin opioid peptidek dopamine β-hydroxylase ATP (ATP/katekolamin=1/4) oldékony granulum proteinek Na+ transcription Nucleus Secretion Proadrenomedullin Thr21-Ala22 Signal Peptide Lys43-Arg44 PAMP Lys93-Arg94 ? Human Proadrenomedullin N-terminal 20 Peptide (PAMP) 20 aa AM Human Adrenomedullin (AM) 52aa Adrenomedullint és proadrenomedullint kimutatták az alábbi helyeken: - feochromocytoma - plasma - vérlemezkék - vese - jobb pitvar - agy A plasma szint emelkedett : - eszenciális hipertóniában - veseelégtelenségben - congesztív szívelégtelenségben Arg148-Arg149 ? Az AM és PAMP hatásai AM R • Cardiovascularis hatások – NO mediálta vasodilatáció, hypotensio Adenylate cyclase ATP CTx-G-protein cAMP NO Synthase NO • PLC IP3

Ca++ Mellékvesevelő – a katekolamin felszabadulás autocrin gátlása – Az AII indukálta aldosteron elválasztás gátlása Ca2+ Na+ • • Vese - fokozott RBF, GFR, nátrium kiválasztás Légzőrendszer Secretion PAMP-amide – kisvérköri vasodilatáció – gátolja az Ach ésHistamine mediálta bronchokonstrikciót • Központi idegrendszer – Fokozott agyi véráramlás – Fokozott só és vízfelvétel (sóétvágy) – Fokozott szisztámás vérnyomás (!) a centrális AII receptorok stimulálása révén (másodlagos?) Pro-AM transcription A kromaffin sejtek granulumainak tartalma: Enkefalinok Met-enkefalin, leu-enkefalin nagy koncentrációban raktározódik a kromaffin vezikulákban Stressz-indukált analgézia ? Szerotonin Egyéb hormonok és neurotranszmitterek dopamin Substance-P somatostatin GABA A katekolaminok lebontása • • • • • • a ketekolaminok féléletideje kb. 2 perc a keringő katekolaminok 50 %-a fehérjéhez

kötött! visszavevődik az axonvégződésbe lebontás – COMT a célsejtekben – COMT és/vagy MAO a májban a hormon 1%- a vizelettel ürül Plazma A/NA nem 4/1 !! MAO (monoamin oxidáz; mitokondriális enzim) COMT (cathecol O-methyltransferase; citoplazmatikus enzim) adrenalin noradrenalin metilálás (COMT) MAO metaadrenalin normetadrenalin mandulasav (VMA) konjugált származék Fokozott adrenomedullaris szekrécióra vezet • • • • • trauma, fájdalom veszély, félelem, izgalom hypotensio, anoxia hypothermia, hypoglycemia fokozott fizikai munka, erőkifejtés Katekolaminok keringő koncentrációi Plasma adrenalin (pg/ml) Plasma noradrenalin (pg/ml) Nyugalmi 34 228 Álló helyzet 73 526 Mérsékelt torna 120 1200 300-1500 260-770 510 1270 Hypoglycaemia Diabetes A szimpatikus- és adrenomedulláris aktiváció különbségei • Szimpatikus aktiváció – Néhány sejttípushoz nem jut el – Azonnali hatás – Azonnal megszűnő

hatás – Lokalizált hatások • Adrenomedulláris aktiváció – – – – Valamennyi sejten hat Késleltetett hatás Elnyújtott hatás (3-5 perc) Generalizált hatások A szimpatikus stimuláció kettős mechanizmusa biztonsági faktort jelent és bármelyik helyettesítheti a másikat α1 : 1A, 1B, 1C α α2 : 2A, 2B, 2C Adrenoceptor β1 β β2 β3 β4 ??? Prototype of G protein coupled receptor NH2 BLO Extracellular I II III IV V VI VII Cytoplasmic II I VII III IV VI V HOOC domains III; VI; VII C-terminal 3rd intracelular loop agonist binding interaction with G protein selectivity of receptor for G protein β1 receptor GS-protein cAMP β2 receptor GS-protein A-cyclase ATP β3 receptor GS-protein (Gi?) α2 receptor α1 receptor Gq-protein Gi-protein PLC Ca++ IP3 DAG A-cyclase PKC SR α adrenerg receptor Agonista nem specifikus noradrenalin adrenalin phentolamine α1 szelektív phenylephrin phenoxybenzamin α2

szelektív clonidin yohimbin noradrenalin affinitás β2 < β 3< β1 < α Antagonista β adrenerg receptor Agonista adrenalin affinitás Antagonista nem specifikus isoproterenol adrenalin propranolol β1 szelektív noradrenalin dobutamin metoprolol β2 szelektív albuterol butoxamine β2 = β1> β 3> α α-adrenerg receptorok α1: posztszinaptikus receptor cAMP - mirigyek α2 - pancras endokrin sejtjei α2 - simaizom splanchnikus terület, uterus vaszkuláris simaizom (artéria és véna konstrikció) cAMP α2: preszinaptikus receptor - idegsejtek membránja, gátolja a noradrenalin felszabadulását α2: posztszinaptikus receptor - pancras endokrin sejtjei - simaizom vazokonstrikció (hasonlóan az α1 receptor stimulációhoz) a vénákban több α2 receptor található mint az artériákban α1 IP3 β-adrenerg receptorok β1-adrenerg receptorok a szívizomsejteken JGA β2-adrenerg receptorok vaszkuláris simaizomsejtek bronchus

simazomsejtek uterus GIT pancreas endokrin sejtek máj vázizom β3-adrenerg receptorok zsírsejtek GIT vázizom erek A β-receptor eloszlás következményei 100 Percent Inhibition • 80 60 40 20 0 Propranolol at β1 & β2 Metoprolol at β1 Metoprolol at β2 -9 -8 -7 -6 A legtöbb gyógyszer nem kelően szelektív – 10-7 M metoprolol β1 receptor-gátló hatása 75%, hatására csökken a szív frekvencia és a kontrkaciós erő – 10-7 M metoprolol β2 receptor-gátló hatása 25%, hatására bronchoconstrikció lép fel – A kontrakciós erő kb. lineárisan változik a β−adrenerg stimulációval, addig a légutak ellenállása a rádiusz negyedik hatványával arányos ! -5 Log10 [Drug] - a gyógyszerek hatása nem "tiszta", egyszerre több receptort is aktiválnak - az egyes személyek eltérő genetikai háttérrel rendelkeznek, eltérő körülmények között élnek eltérő módon reagálnak ugyanarra gyógyszere M.E Maguire,

Cardiovascular Physiology & Pharmacology Az adrenalin hatásai: EDV  SV  CO  ESV  (+ inotropia) Heart Rate  pmean~ TPR  viscosity blood vessel diameter ~ adrenalin alacsony vagy közepes koncentrációban pozitív inotróp hatás, szívfrekvencia nő vazokonstrikció a legtöbb artériában és vénában vazodilatáció az izmokban és a májban ß1 α1 és α2 (postszinaptikus) β2 EDV  SV  CO  ESV  (+ inotropia) Heart Rate  pmean TPR  viscosity blood vessel diameter  adrenalin nagy koncentrációban pozitív inotróp hatás, szívfrekvencia nő vazokonstrikció a legtöbb artériában és vénában vazokonstrikció az izmokban és a májban ß1 α1 és α2 (postszinaptikus) α1 A noradrenalin hatásai: EDV  SV  CO  ESV  (+ inotropia) Heart Rate  then  pmean TPR  viscosity blood vessel diameter  vazokonstrikció az artériákban és vénákban α1 és α2 (postszinaptikus) A katekolaminok fiziológiás hatásai Viscerális

simaizom relaxáció β2 receptor kontrakció α1 receptors Adrenalin Gasztrointestinalis tractus simaizom tónus simaizom kontrakció sphincter ↓ ↓ kontrakció Noradrenalin ↓ (α2) ↓ (α2) kontrakció Uterus terhes relaxáció nem terhes kontrakció penis & vesicula Seminalis ejaculation Hugyhólyag m. detrusor m. sphincter urethrae relaxáció kontrakció relaxáció (α2) kontrakció Bronchus simaizom relaxáció kontrakció A katekolaminok fiziológiás hatásai Intermedier metabolizmus hyperglykaemia (α és β receptorok) hyperlaktacidaemia 1. 1.máj máj glikogenolízis ↑↑ glikogenolízis glukoneogenezis glukoneogenezis ↑↑ glikogen glikogenszintézis szintézis ↓↓ szérum aminosav szint  2. 2.Langerhans Langerhanssziget sziget inzulin inzulinszekréció szekréció ↓↓(α) (α) glukagon glukagonszekréció szekréció↑↑(β) (β) O2 fogyasztás  3. 3.vázizom vázizom hyperlipidaemia (FFA ) alapanyagcsere  (~20%)

glikogenolízis glikogenolízis laktát laktáttermelés termelés proteolízis proteolízis 4. 4.zsírszövet zsírszövet lipolízis lipolízis ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↑↑(β) (β) A katekolaminok fiziológiás hatásai Egyéb hormonok szekréciójára gyakorolt hatások rövidtávú, azonnali szabályozás A szimpatikus rostok és a katekolaminok renin szekréció ↑ Langerhans sziget - inzulin szekréció (α)↓ (β)↑ - glükagon szekréció (α)↓ (β)↑ PTH ↑ pajzsmirigyhormonok szintézise, szekréciója ↑ növekedési hormon szekréciója (α) ↑ Az emberi termogenezis mechanizmusa a hideg adaptáció során • Izommunka/remegés • Idegi szabályozás alatt áll, ritmikus izommozgás és fokozott tónus hozza létre • Rövid távú alkalmazkodásban van jelentősége • Izommunkától független thermogenesis – Endocrine mechanismusok (katakolaminok) • 15-30 % BMR ↑, rövid ideig tartó hatás • Emberben kizárólag béta receptoroknak van

szerepe – β2: Vázizom – β3: zsírszövet – Hosszútávú alkalmazkodás (tiroid hormonok) • Thyroid hormonok szerepe hosszútávon, 80% BMR↑, de latencia idő! Dopamin receptorok 55főfőreceptor receptoratltípus atltípus azon beül azon beülszámos számosizoforma izoforma D1 cAMP↑ D1 cAMP↑ D5 D5cAMP↑ cAMP↑ D2: D2:cAMP↓ cAMP↓ D3: cAMP↓ D3: cAMP↓ D4: D4:cAMP↓ cAMP↓ DA1 elsősorban poszt-szinaptis receptorok a vese és a mezenteriáliserek simaizmán vazodilatáció DA2 pre-szinaptikus receptorok gátolja a noradrenalin felszabadulást vazodilatáció poszt-szinaptikus receptorok vazokonstrikció A dopamin növekvő koncentrációban először aktiválja a DA1 receptorokat az erek falában, majd a szívizom β1 receptorait végül az erek α1 receptorait. A dopamin farmakológiai hatásai “Renális dózis” 0.5-2 μg/kg/min a DA1 és DA2 receptorokat aktiválja  vazodilatáció gátolja a noradrenalin felszabadulást - növeli a vese

perfúziót - növeli a splanchnikus keringést - növeli a koroária áramlást - növeli az agyi keringést közepes dózis 2-10 μg/kg/min a β receptorokat aktiválja, - pozitív inotróp - nincs hatással a vérnyomásra - nem változtatja meg a szívfrekvenciát nagy adag > 10 μg/kg/min az α receptor hatás felülírja a DA és β receptor hatásokat - növeli a vérnyomást - jelntősen emeli a szívfrekvenciát - vazokonstrikció a vesékben és csökkenti a splanchnikus keringést ‘Alarm’ vagy ‘Stress’ válasz STRESSZ: bármilyen hatás, amely megváltoztatja a szervezet homeosztázisát. A stressz fázisai stimulus a homeostázis felborul riasztási reakció ellenállási fázis relaxáció kimerülési fázis termináció Riasztási reakció AAriasztási riasztásifázis fázis(Cannon (Cannonféle félevészreakció) vészreakció)aatestet testetkétféle kétféle viselkedésmódra viselkedésmódrakésziti készitielõ: elõ: harcra

harcravagy vagymenekülésre menekülésre((üss-vagyüss-vagy-fuss fussreakció) reakció) Jellemzői: Jellemzői: --azonnali azonnaliválasz válaszaastresszre stresszre --energia energiamobilizálása mobilizálása(glükóz) (glükóz) --aavegetatív vegetatívidegrendszer idegrendszerirányítja irányítja aafolyamatokat folyamatokat --aariasztási riasztásifázis fázis domináns dominánshormonja hormonjaaz az adrenalin adrenalin Riasztási reakció epinephrine norepinephrine --aamentális mentálisaktivitás aktivitásfokozódik fokozódik --aakeringés keringésredistribúciója redistribúciója növekszik növekszikaz azizmok izmokvérellátása, vérellátása, csökken a zsigerek keringése csökken a zsigerek keringése(bőr, (bőr,vesék, vesék,GIT) GIT) --emelkedik emelkedikaavérnyomás, vérnyomás,aaszívfrekvencia szívfrekvencia --hyperventilláció, hyperventilláció,bronchus bronchusdilatáció dilatáció --pupilla pupilladilatáció dilatáció

--aaverejtékmirigyek verejtékmirigyekaktivitása aktivitásanő nő --csökken csökkenaaGIT GITműködése működéseés ésaavizelet vizeletkiválasztás kiválasztás Metabolikus Metabolikusváltozások változások --növekszik növekszikaz azenergiafelhasználás energiafelhasználásés ésaz azenergia energia mobilizálása mobilizálása(glikogén, (glikogén,lipidek) lipidek) Ellenállási fázis (alkalmazkodás) CRH ACTH AAstressz stresszreakció reakciótöbb többmint mintegy egyóráig óráigfennáll, fennáll,az az ellenálló ellenállóképesség képességmagas, magas,aariasztási riasztásireakció reakció tünetegyüttese tünetegyüttesenem nemfigyelhetõ figyelhetõmeg. meg.Az Azadaptációs adaptációs szakaszban szakaszbanaaszervezet szervezetmegpróbálja megpróbáljaaafenntartani fenntartani aa stabilitását stabilitásátés ésaahomeosztázist homeosztázist Jellemzői: Jellemzői: --aaszervezet szervezetenergiafelhasználása

energiafelhasználása továbbra továbbraisisnagy nagy --aaglikogén glikogénraktárak raktárakkezdenek kezdenekkimerülni kimerülni --aahypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely tengelyaafõszereplõ, fõszereplõ, aafázis fázisdomináns dominánshormonjai hormonjai aa glükokortikoidok glükokortikoidok glucocorticoids mineralocorticoids --aamegmaradó megmaradólipid lipidés ésprotein proteinrezervek rezervekmobilizálása mobilizálása --aaglükóz glükózkonzerválása konzerválásaaz azagy agyszámára számára --aavércukorszint emelése és stabilizálása vércukorszint emelése és stabilizálása --sósó-víz vízkonzerválás konzerválás Kimerülési fázis Akkor következik be, ha ugyanazon stresszor hosszú ideig hat a szervezetre. - a szervezet többé már nem képes alkalmazkodni - a vészreakció jelei újból visszatérnek - az ellenálló képesség lecsökken - a szervezetnek nincs több

energiája a stressor hatásnak ellenállni. - egy vagy több szerv működési zavara - só-víz háítartás egyensúlya felbomik Termináció Ha a stressor hatás továbbra is fennáll, a stressz reakciók kollapszust okoznak, majd a szervezet halálát okozzák