Kémia | Biokémia » Feszt György - Gyógyszerek és molekuláris biológia

FESZT GYÖRGY Gyógyszerek és molekuláris biológia A gyógyszereknek az élő szervezettel kapcsolatos m i n d e n v o n a t k o z á s á t t a n u l ­ m á n y o z ó farmakológia (gyógyszertan) főleg két i r á n y b a n fejlődik: egyrészt a gyógy­ s z e r k u t a t á s m i n d t ö b b h a t é k o n y szerrel gazdagítja a gyógyítás f e g y v e r t á r á t , m á s ­ részt m i n d m é l y e b b e n t á r j a fel a gyógyszerek h a t á s á t a szervezetben. Ez az u t ó b b i célkitűzés, v a g y i s a gyógyszerek h a t á s m e c h a n i z m u s á n a k m e g i s m e r é s e n e m c s a k a racionális gyógyítás (terápia) alapja, h a n e m e g y b e n ez teszi a f a r m a k o l ó g i á t v a l ó ­ b a n biológiai t u d o m á n n y á , az é l e t t u d o m á n y o k szerves részévé. A f a r m a k o l ó g i a fejlődése kezdettől fogva szorosan összefügg a r o k o n t u d o ­ m á n y á g a k : elsősorban a fiziológia, k é m i

a , b i o k é m i a , mikrobiológia h a l a d á s á v a l . Korunk tudományos-műszaki forradalma során a szaktudományok kölcsönhatása m é g fokozódott, s ú j a b b t u d o m á n y á g a k a l a k u l t a k ki. Így jött l é t r e a biológia és a fizika-kémia h a t á r t e r ü l e t é n az é l e t t u d o m á n y o k új i r á n y z a t a , a m o l e k u l á r i s szin­ t e n lezajló biológiai f o l y a m a t o k a t t a n u l m á n y o z ó t u d o m á n y á g : a molekuláris bio­ lógia. Az élő a n y a g o t alkotó v e g y ü l e t e k m o l e k u l á i n a k k ö l c s ö n h a t á s a i t vizsgálva, a m o l e k u l á r i s biológia az életjelenségek a l a p j a i t k u t a t j a . K a p c s o l a t a a f a r m a k o l ó g i á v a l főleg a gyógyszerhatások f i n o m a b b m e c h a n i z m u s á n a k k u t a t á s a t e r é n l é n y e ­ ges és e r e d m é n y e s . A gyógyszertan régi tétele, hogy a szervezetbe j u t t a

t o t t a n y a g o k h a t á s a első­ s o r b a n attól függ, hogy azok hol h a t n a k , hol v a n a t á m a d á s i p o n t j u k a szervezet­ ben. Ezt régen csak s z e r v e k h e z k ö t ö t t e n é r t e l m e z t é k M a viszont a f a r m a k o l ó g i a m á r a szövetek és sejtek szintjén, sőt ezen t ú l m e n ő e n , a sejten belüli a l k o t ó r é s z e k (a s e j t h á r t y á k , riboszómák, m i t o c h o n d r i u m ) t e r ü l e t é n , az élő a n y a g m a k r o m o l e k u láris szerkezeteinek és b i o k é m i a i f o l y a m a t a i n a k v i s z o n y l a t á b a n k u t a t j a a gyógy­ s z e r h a t á s o k a l a p j á t . Így egyre i n k á b b k e z d j ü k m e g i s m e r n i , hogy a szervezet egészé­ b e n m e g n y i l v á n u l ó gyógyszerhatások h á t t e r é b e n az élő a n y a g és a g y ó g y s z e r - m o ­ l e k u l á k m i l y e n t e r m é s z e t ű közvetlen k ö l c s ö n h a t a s a i

á l l a n a k . E p o n t o n kapcsolódik e g y m á s h o z n a p j a i n k b a n a k o r s z e r ű g y ó g y s z e r h a t á s t a n és a m o l e k u l á r i s biológia. A f a r m a k o l ó g i a ú j a b b e r e d m é n y e i közül azokat a gyógyszereket t e k i n t j ü k át, m e l y e k közös v o n á s a , hogy az élő a n y a g a l a p v e t ő bioszintézises f o l y a m a t a i r a h a t ­ n a k : a fehérjefelépítésre, sejtszaporodásra, a n u k l e i n s a v a k funkcióira. K ü l ö n b ö z ő gyógyszer-csoportokat s o r o l h a t u n k ide, a m e l y e k e t h a t á s u k f i n o m a b b m e c h a n i z m u s a kapcsol össze, és a m e l y e k h a t á s m e c h a n i z m u s á t a m o l e k u l á r i s biológiai k u t a t á s o k t á r t á k fel. A m a i f a r m a k o l ó g i a l e g a k t u á l i s a b b p r o b l é m á i közé t a r t o z i k e z e k n e k az a n y a g o k n a k a k u t a t á s a , v a l a m i n t

továbbfejlesztésük olyan i r á n y b a n , hogy az o r ­ vosi g y a k o r l a t b a n h a s z n á l h a t ó (például a vírusbetegségek, a r á k kezelésében a l k a l ­ mazható) ú j a b b gyógyszereket sikerüljön előállítani. Az ide s o r o l h a t ó különféle s z e ­ r e k i s m e r t e t é s e előtt k i i n d u l á s u l v e g y ü k s z á m b a a m o l e k u l á r i s biológia olyan e r e d m é n y e i t , a m e l y e k m e g v i l á g í t j á k az itt t á r g y a l t gyógyszerhatások összefüggését. A nukleinsavak szerepe A m o l e k u l á r i s biológia l e g n a g y o b b e r e d m é n y e az u t ó b b i é v e k b e n az volt, hogy a l a p v o n a l a i b a n s i k e r ü l t a fehérjék bioszintézisének felderítése, az öröklődés m o l e ­ k u l á r i s m e c h a n i z m u s a i n a k megfejtése, s ezekkel k a p c s o l a t b a n k o n k r é t a n k ö r v o n a ­ lazódott a n u k l e i n s a v a k i r á n y

í t ó szerepe a sejt életében. A j e l e n k o r i biológiai a l a p ­ k u t a t á s n a k a legjelentősebb felfedezéseiről m e l y e k Crick és W a t s o n , J a c o b és M o n o d , K o r n b e r g , Ochoa, N i r e n b e r g és m á s o k n e v é h e z fűződnek f o l y ó i r a t u n k b a n t ö b b cikk t á j é k o z t a t t a az olvasókat (lásd Korunk 1962. 10, 1965 11, 1966 6 és 9) E z e k r e h i v a t k o z v a a l á b b c s a k n é h á n y a l a p f o g a l m a t k í v á n u n k leegyszerűsítve f e l e l e v e n í t e n i a fejérjékről, n u k l e i n s a v a k r ó l , öröklésről. T u d j u k , hogy az élő a n y a g s z e r k e z e t é n e k és m ű k ö d é s e i n e k a l a p j á t a fehérjék a l k o t j á k s ezek között n a g y f o n t o s s á g ú a k az a n y a g c s e r e f o l y a m a t o k a t i r á n y í t ó e n z i ­ m e k . A biológiailag specifikus fehérjék felépítésének a l a p v o n á s a az, hogy

igen n a g y s z á m ú a m i n o s a v k a p c s o l ó d i k m e g h a t á r o z o t t s o r r e n d b e n jellegzetes szer­ kezetű l á n c o k k á . Az öröklődés p e d i g l é n y e g é b e n azt jelenti, hogy m i n d a szer­ v e z e t egésze, m i n d az egyes sejtek v i s z o n y l a t á b a n generációról g e n e r á c i ó r a á t ­ a d ó d i k az az információ, a m e l y m e g h a t á r o z z a a s e j t e k b e n felépíthető fehérjék szerkezetét. Az öröklődés a n y a g i alapja, a g e n e t i k a i információ hordozója a sejtek m a g á l l o m á n y á b a n t a l á l h a t ó d e z o x i r i b o n u k l e i n s a v (röviden: DNS), a m e l y e t jellegze­ tes m o l e k u l a - s z e r k e z e t e c s a k n e m k o r l á t l a n m e n n y i s é g ű információ t á r o l á s á r a tesz a l k a l m a s s á . A D N S k e t t ő s spirális a l a k ú , sok millió m o l e k u l a s ú l y ú , óriási m o l e ­ k u l a ( m a

k r o m o l e k u l a ) , m e l y sok-sok k i s e b b építőkőből n u k l e o t i d á k b ó l t e v ő ­ d i k össze. A n u k l e o t i d á k s o r r e n d j e r e j t i m a g á b a n a g e n e t i k a i információt A sej­ t e k o s z t ó d á s a k o r a g e n e t i k a i i n f o r m á c i ó k á t a d á s á t a k é t fiók-sejtbe az teszi l e h e ­ tővé, hogy a D N S - m o l e k u l a k é p e s á l l o m á n y á t m e g k e t t ő z n i (reduplikálódni). I l y e n k o r k é t l á n c a k ü l ö n v á l i k , és m i n d k e t t ő m e n t é n felépül egy-egy kiegészítő lánc, m i ­ közben a n u k l e o t i d á k s o r r e n d j e szigorúan m e g m a r a d . A D N S - m o l e k u l á k b a n őrzött g e n e t i k a i információ a r i b o n u k l e i n s a v a k (rövi­ d e n : RNS) közvetítésével j u t el a fehérjeszintézis h e l y é r e : a s e j t t e s t b e n t a l á l h a t ó és csak e l e k t r o n m i k r o s z k ó p p

a l l á t h a t ó p a r á n y i részecskékhez, a r i b o s z ó m á k h o z . A t o v á b b í t á s t a D N S m i n t á j á r a a s e j t m a g b a n felépülő ún. h í r v i v ő („messenger") r i b o n u k l e i n s a v végzi. Az ú n szállító r i b o n u k l e i n s a v a k pedig az a m i n o s a v a k a t j u t ­ t a t j á k el a r i b o s z ó m á k h o z , az i n f o r m á c i ó n a k megfelelő s o r r e n d b e n . A fehérjék fel­ é p í t é s é b e b e k a p c s o l ó d ó a n y a g o k és a keletkező a n y a g c s e r e - t e r m é k e k v i s s z a h a t n a k a n u k l e i n s a v a k funkcióira, m e l y e k n e k k o o r d i n á l á s á t bonyolult, részleteiben m é g n e m tisztázott szabályozó r e n d s z e r végzi. Az élő a n y a g ú j r a t e r m e l é s é n e k m o l e k u l á r i s m e c h a n i z m u s a i t feltáró r e n d ­ k í v ü l k o m p l e x k u t a t á s o k új u t a t n y i t o t t a k a f

a r m a k o l ó g i á b a n fontos gyógyszer­ h a t á s o k m e g é r t é s é h e z . Ezek f i n o m a b b m e c h a n i z m u s á r ó l m a m á r szemléletes k é p e t a l k o t h a t u n k a m o l e k u l á r i s biológia e r e d m é n y e i n e k fényében. A felvázolt e r e d m é ­ n y e k elsősorban az élő kórokozók elleni gyógyszerek h a t á s á n a k m é l y e b b m e g i s m e ­ r é s é h e z j á r u l t a k hozzá. Az antibiotikumok hatásmechanizmusa A m o d e r n g y ó g y s z e r t e r á p i a l e g n a g y o b b e r e d m é n y e i t a fertőzéses m e g b e t e g e d é ­ sek gyógyítása t e r é n é r t e el. E b b e n n a g y szerepe volt az a n t i b i o t i k u m o k (vagyis élő szervezetek főleg g o m b á k t e r m e l t e h a t ó a n y a g o k ) bevezetésének, m e l y e k k ü l ö n ö s e n n a g y szelektivitással gátolják a b a k t é r i u m o k s z a p o r o d á s á t a beteg szer­ v e z e t b e n . Az

a n t i b i o t i k u m o k a t az 1940-es é v e k óta e g y r e szélesebb k ö r b e n a l k a l - m a z z á k (lásd Korunk 1966. 4), de h a t á s u k leglényegesebb m o l e k u l á r i s m e c h a n i z ­ m u s a i r a csak az u t ó b b i évek k u t a t á s a i d e r í t e t t e k fényt a fehérjék bioszintézisének v i z s g á l a t á v a l kapcsolatosan. Így m a m á r t u d j u k , hogy a n t i b i o t i k u m a i n k egy része m i n t p é l d á u l a penicillin novobiocin, cephalosporin a z á l t a l h a t , hogy a b a k t é r i u m t e s t f a l á n a k felépítését gátolja. A sejtfal h i á n y á b a n az osztódó b a k t é r i u m o k a p r ó s z e m c s é k r e e s n e k szét, m a j d teljesen feloldódnak. A penicillin a b a k t é r i u m falát a l k o t ó fehérjeszerű a n y a ­ gok közül egy ún. m u k o p e p t i d k é p z ő d é s é t a k a d á l y o z z a m e g Mivel az állati és e m b e r i szervezet sejtjeinek f a

l á b a n n i n c s m u k o p e p t i d , a penicillin ezekre á r t a l ­ matlan. M á s a n t i b i o t i k u m o k b a k t é r i u m - e l l e n e s h a t á s á t az m a g y a r á z z a , hogy a l a p j á ­ chloram­ b a n gátolják a fehérjeképzést a b a k t é r i u m o k b a n ; ilyenek a streptomycin, phenicol, tetraciklin, erythromycin. A c h l o r a m p h e n i c o l úgy hat, hogy a b a k t é r i u m t e s t riboszómáihoz kötődik, és m e g a k a d á l y o z z a a h í r v i v ő R N S e l j u t á s á t azok felületére. H a s o n l ó k é p p e n a riboszóm á k szintjén h a t n a k a t e t r a c i k l i n e k és az e r y t h r o m y c i n is A s t r e p t o m y c i n r é s z b e n m e n n y i s é g i l e g csökkenti a fehérjeszintézist, részben a g e n e t i k a i információ t é v e s „leolvasását" okozza. Így h i b á s szerkezetű e n z i m f e h é r j é k k e l e t k e z n e k , és e z e k fel­ h a l m o z ó d á s a vezet

a b a k t é r i u m p u s z t u l á s á h o z . Közismert, hogy a kórokozók elég h a m a r h o z z á s z o k n a k a s t r e p t o m y c i n h e z , ellenállóvá v á l n a k vele szemben. Ezt a jelenséget a s t r e p t o m y c i n h a t á s m e c h a n i z m u s á n a k m a g y a r á z a t a a r i b o s z ó m á k szer­ k e z e t é n e k m e g v á l t o z á s á r a vezette vissza: az e l l e n á l l ó v á v á l t b a k t é r i u m o k riboszóm á i n a k m ű k ö d é s é t m á r n e m befolyásolja a gyógyszer. Az eddig e m l í t e t t a n t i b i o t i k u m o k erős a n t i b a k t e r i á l i s h a t á s ú a k , de a m a g a s a b b r e n d ű szervezet sejtjeire s o k k a l k e v é s b é h a t n a k ; ezért k i v á l ó a n a l k a l m a s a k a fer­ tőzések kezelésére. Ezzel s z e m b e n v a n n a k olyan a n t i b i o t i k u m o k is, m e l y e k gátló h a t á s a másféle szervezetek sejtjeit is érinti. A puromycin például

nemcsak a baktériumokban, hanem a vírusokban, gom­ b á k b a n és az állati v a g y e m b e r i s z e r v e z e t b e n is gátolja a fehérjék felépítését. A z ­ á l t a l hat, hogy gátolja a szállító R N S - h e z kötött a m i n o s a v a k összekapcsolódását k o m p l e t t l á n c o k k á . (Rákellenes gyógyszerként p r ó b á l t á k a l k a l m a z n i , de n e m v á l t be. É r t é k e s eszköz a z o n b a n olyan é l e t m ű k ö d é s e k elemzésében, m e l y e k h á t t e r é b e n fehérjeszintézis áll.) É r d e k e s s é g k é n t e m l í t j ü k ezzel k a p c s o l a t b a n , hogy F l e x n e r és m u n k a t á r s a i e g é r e n p u r o m y c i n n e k az a g y b a v a l ó befecskendésével a m e g j e g y z ő k é ­ pesség és m a g a t a r t á s z a v a r á t idézték elő. Észlelésük ö s s z h a n g b a n v a n azzal a felte­ véssel, hogy a t a n u l á s és e m l é k e z e t b i o k é m i a i a l a

p j a fehérjék felépítése az a g y b a n . Egyes t o v á b b i a n t i b i o t i k u m o k h a t á s a azon a l a p u l , hogy a n u k l e i n s a v a k felépí­ tését gátolják. Az R N S - r e h a t n a k p é l d á u l az actinomycinek; amelyek olyan módon a k a d á l y o z z á k a h í r v i v ő R N S képződését, hogy a m i n t á u l szolgáló D N S - m o l e k u l á hoz k ö t ő d n e k s azt d e f o r m á l j á k . M á s o k a D N S - m o l e k u l á k r e d u p l i k á c i ó j á t gátolják meg, m i n t p é l d á u l a mitomycin. A n u k l e i n s a v a k r a h a t ó a n t i b i o t i k u m o k is sokféle sejt és v í r u s s z a p o r o d á s á t gátolják; g y a k o r l a t i s z e m p o n t b ó l főleg r á k e l l e n e s h a ­ t á s u k é r d e k e s . A D N S - r e h a t ó k öröklődési z a v a r o k a t m u t á c i ó k a t is előidéz­ hetnek. Az e l m o n d o t t h a t á s b e l i sajátosságok h a t á r o z z á

k m e g a különböző a n t i b i o t i k u ­ m o k g y a k o r l a t i értékét. Az a n t i b a k t e r i á l i s a n t i b i o t i k u m o k gyógyászati jelentősége n a g y : m a ezek a l e g f o n t o s a b b a k az élő k ó r o k o z ó k r a h a t ó gyógyszereink között. A v í ­ r u s - g á t l ó és r á k e l l e n e s a n t i b i o t i k u m o k viszont t ú l veszélyesek, a l k a l m a z á s u k szűk k ö r ű ; ezeket l e g i n k á b b a m o l e k u l á r i s biológiai a l a p k u t a t á s h a s z n á l j a fel (például a n u k l e i n s a v a k felépítésének t a n u l m á n y o z á s á b a n ) . A v í r u s b e t e g s é g e k l e k ü z d é s é b e n az eddigi s i k e r e k e t n e m a n t i b i o t i k u m o k k a l é r t é k el, h a n e m jórészt v é d ő o l t á s o k ú t ­ j á n (himlő, veszettség, g y e r m e k p a r a l í z i s esetében), r é s z b e n pedig az ú j a b b a n előállí­ tott szintetikus

szerek segítségével. A vírusbetegségek gyógyszerei A m o l e k u l á r i s biológia elméleti i s m e r e t a n y a g á n a k k i é p í t é s é b e n fontos szerepet töltött be az e l m ú l t é v e k b e n r e n d k í v ü l k i t e r e b é l y e s e d e t t v í r u s k u t a t á s , a m i u g y a n a k ­ kor t e k i n t é l y e s g y a k o r l a t i e r e d m é n y e k e t is hozott. Az állati p a r a z i t á k és a b a k t é r i u ­ m o k okozta fertőzések kezelésében k o r á b b a n elért á t ü t ő s i k e r e k u t á n m e g i n d u l t most m á r a g y a k o r l a t b a n eddig n e m létező v í r u s - k e m o t e r á p i a is. (Megjegyezzük, hogy kemoterápián é r t j ü k á l t a l á b a n a fertőzéses és d a g a n a t o s b e t e g s é g e k specifikus oki gyógykezelését vegyi anyagokkal.) A v í r u s o k t e r m é s z e t é r ő l azt kell m e g e m l í t e n ü n k , hogy ezek a p a r á n y i , c s a k e l e k t r

o n m i k r o s z k ó p p a l l á t h a t ó részecskék r e n d k í v ü l p r i m i t í v szerkezetűek. G e n e t i ­ kai a n y a g u k , a m i fertőzőképességüket is m e g h a t á r o z z a , e g y e s e k b e n DNS, m á s o k b a n R N S . Ezt f e h é r j e k ö p e n y veszi körül, és sok v í r u s b a n n i n c s is egyéb a n y a g A v í r u s o k csak s e j t e k b e n a s z e r v e z e t b e n v a g y s z ö v e t t e n y é s z e t b e n k é p e s e k szaporodni. A m e g b e t e g í t e t t sejtben a v í r u s n u k l e i n s a v á n a k i r á n y í t á s á v a l specifikus fehérjék t e r m e l ő d n e k , m a j d a k é p z ő d ö t t v í r u s - a n y a g o k az ún. érési fázisban k o m p l e t t v í r u s ­ részecskévé r e n d e z ő d n e k össze, a m e l y ú j a b b sejteket t á m a d h a t meg. Mivel a v í r u s - s z a p o r o d á s élő sejtekhez kötött, a v í r u s o k és a gazdasejt k a p c s o ­ l a t a a k u

t a t á s kezdeti s z a k a s z á b a n a n n y i r a s z o r o s n a k látszott, hogy c s a k n e m k i l á ­ t á s t a l a n n a k t ű n t eleinte a v í r u s s z a p o r o d á s á n a k g á t l á s a a sejt k á r o s í t á s a n é l k ü l . De u t ó b b sikerült előállítani o l y a n a n y a g o k a t , a m e l y e k n e m k á r o s a k a gazdasejt a n y a g ­ cseréjére és öröklési a p p a r á t u s á r a , h a n e m c s a k a v í r u s o k a t gátolják. Az egyik legelső v í r u s - e l l e n e s gyógyszer a j ó d - d e z o x i - u r i d i n (IDU) volt. A DNS r e d u p l i k á c i ó j á t gátolja, ezért é r t h e t ő , hogy csak a D N S - t a r t a l m ú v í r u s o k r a hat. A szemészetben a v í r u s o s s z a r u h á r t y a - g y u l l a d á s kezelésében a l k a l m a z z á k N e m specifikusan vírus-gátló, a g a z d a s z e r v e z e t sejtjeinek a s z a p o r o d á s á t is fékezi, ezért csak helyileg s z e m c

s e p p e k b e n a l k a l m a z h a t ó . Specifikus h a t á s ú v í r u s g á t l ó szerek a methisazon, jlumidin, amantadin. A m e t h i s a z o n a h i m l ő v í r u s o k r a h a t ; a v í r u s - é r é s t gátolja s ezzel a fertőzés á t t e r ­ jedését ú j a b b sejtekre. Főleg a h i m l ő megelőzésében h a t á s o s : fertőzött k ö r n y e z e t ­ ben élő e g y é n e k 96%-át v é d t e m e g a megbetegedéstől. A f l u m i d i n á l l a t k í s é r l e t b e n specifikusan h a t az i n f l u e n z a - v í r u s r a . E m b e r e n szerzett t a p a s z t a l a t o k szerint j á r v á ­ nyos g r i p p é b e n a kifejlődött betegséget is k e d v e z ő e n befolyásolja. S z i n t é n a g r i p p e v í r u s o k ellen h a t á s o s az a m a n t a d i n is; ez a szer a v í r u s r é s z e c s k é k b e h a t o l á s á t gá­ tolja a sejtekbe. Elég szerény e r e d m é n y e i b i r t o k á b a n a v í r u s - k e m o t e r

á p i á n a k a g y a k o r l a t b a n még s z á m o s nehézséggel kell m e g k ü z d e n i e . T e k i n t e t t e l a r r a , hogy a v í r u s b e t e g s é g g y a k r a n k e v e r t fertőzés k ö v e t k e z m é n y e , a h a s z n á l a t b a n levő s z e r e k szűk h a t ó s u g a r a n e m k í v á n a t o s . H á t r á n y o s , hogy ezek a szerek t ö b b n y i r e c s a k a fertőzéssel egy­ időben a d v a h a t á s o s a k . Nehézséget okoz t o v á b b á az is, hogy számos v í r u s b e t e g s é g ­ b e n a kórokozók e l s z a p o r o d á s a a s z e r v e z e t b e n a betegség kezdeti, t ü n e t i l e g n e m jellegzetes s z a k á b a n t ö r t é n i k . M i n d e z é r t a v í r u s - e l l e n e s szerek i n k á b b m e g e l ő ­ zésre h a s z n á l h a t ó k , gyógyításra pedig főleg a szakaszosan lezajló, lassú evolúciójú kórképekben. A rákbetegség kemoterápiája (citosztatikus szerek) K o r u n k

o r v o s t u d o m á n y á n a k egyik l e g n a g y o b b p r o b l é m á j á t , a r á k gyógysze­ r e s kezelésének k e m o t e r á p i á j á n a k k é r d é s é t sok szál fűzi a v í r u s k u t a t á s h o z . T ö b b m i n t 30-féle olyan v í r u s t i s m e r ü n k , m e l y e k kísérleti á l l a t o k b a n r á k o s szövet­ b u r j á n z á s t v á l t a n a k ki, és m i n t e m l í t e t t ü k , v a n n a k a n t i b i o t i k u m o k (igaz, hogy i n ­ k á b b elméleti érdekességűek), m e l y e k a v í r u s o k és a r á k s e j t e k s z a p o r o d á s á t e g y ­ a r á n t képesek fékezni. Az e m b e r i r o s s z i n d u l a t ú d a g a n a t o k k ó r o k o z ó i n a k t e r m é s z e ­ tét m é g n e m s i k e r ü l t tisztázni. Azok a gyógyszerek, a m e l y e k e t a r á k b e t e g s é g k e ­ zelésébe az u t ó b b i k é t é v t i z e d b e n bevezettek, a sejtosztódást gátolják, és ezzel f é

­ kezik a d a g a n a t s e j t e k k a o t i k u s s z a p o r o d á s á t : ún. citosztatikus h a t á s t fejtenek ki A m o l e k u l á r i s biológiai k u t a t á s o k n a k a r á k k e m o t e r á p i á j á v a l k a p c s o l a t b a n is egyre n a g y o b b j e l e n t ő s é g ü k v a n . A c i t o s z t a t i k u m o k h a t á s á n a k egyes lényeges m e ­ c h a n i z m u s a i t is ezek a k u t a t á s o k v i l á g í t o t t á k m e g m é l y r e h a t ó b b a n . A m o l e k u l á r i s biológiai v i z s g á l a t o k a l a p j á n t u d j u k m á r , hogy legfontosabb citosztatikus s z e r e i n k h a t á s m e c h a n i z m u s a a n u k l e i n s a v a k funkcióival kapcsolatos. A r o s s z i n d u l a t ú szövet­ b u r j á n z á s , a d a g a n a t s e j t e k féktelen osztódása a sejtek D N S - á l l o m á n y á n a k s z ü n t e ­ len r e d u p l i k á c i ó j á t igényli, és a l e g t ö b b citosztatikus a n y a g

ezt z a v a r j a meg. E z e k r e a s z e r e k r e jellemző, hogy a D N S m o l e k u l a - s z e r k e z e t é t m e g v á l t o z t a t j á k , s így m e g ­ a k a d á l y o z z á k a sejtosztódás m e g i n d u l á s á t ; vagy h a az t o v á b b is folyik, m é l y r e ­ h a t ó z a v a r o k k ö v e t k e z n e k b e a sejtek örökletes t u l a j d o n s á g a i b a n (mutációk). A citosztatikus szerek egy jelentős része h a t á s m e c h a n i z m u s á t t e k i n t v e ún. a n t i m e t a b o l i t jellegű a n y a g Mit é r t ü n k ezen? Metaboliton á l t a l á b a n olyan é l e t ­ t a n i anyagot, illetve a n y a g c s e r e - t e r m é k e t é r t ü n k , a m e l y lényeges szerepet tölt be a sejtek é l e t é b e n m i n t m ű k ö d é s s z a b á l y o z ó h a t ó a n y a g v a g y m i n t az élő a n y a g f o n ­ tos építőköve. Az antimetabolit v a l a m i l y e n m e t a b o l i t h o z h a s o n l ó szerkezetű, d e

azzal ellentétes h a t á s ú vegyi a n y a g ; a n t a g o n i s t a h a t á s a azzal m a g y a r á z h a t ó , h o g y a megfelelő m e t a b o l i t o t kiszorítja fiziológiai helyéről. Ilyen a n t i m e t a b o l i t k a r a k t e r ű c i t o s z t a t i k u m a i n k közé t a r t o z n a k a n u k l e i n s a ­ v a k építőköveihez, a n u k l e o t i d á k h o z h a s o n l ó szerkezetű a n y a g o k . Ezek s z á m o s képviselőjét á l l í t o t t á k elő m e s t e r s é g e s úton, különböző n u k l e o t i d á k s z e r k e z e t é t m ó ­ dosítva, p é l d á u l j ó d - v a g y b r ó m - a t o m o t k ö t v e m o l e k u l á j u k h o z . A n u k l e o t i d a - a n t i m e t a b o l i t o k h a t á s m e c h a n i z m u s a t ö b b i r á n y ú Egyrészt t e r m é s z e t e s megfelelőik helyét elfoglalva a r e d u p l i k á l ó d ó D N S - m o l e k u l á b a n vagy a felépülő R N S - b e n m e g b o n t j á k ezek

é p í t ő k ö v e i n e k t e r m é s z e t e s sorrendjét, és így eltorzítják az öröklési információt. Másrészt, m i n t e g y m e g t é v e s z t v e a sejtek szabályozási f o l y a m a t a i t , g á ­ t o l j á k a t e r m é s z e t e s n u k l e o t i d á k a t szintetizáló e n z i m e k a k t i v i t á s á t és képződését. Mindezzel m a g y a r á z h a t ó , hogy fékezik a r á k s e j t e k szaporodását, m u t á c i ó k a t v á l t ­ h a t n a k ki, g á t o l h a t j á k a s z e r v e z e t b e n az i m m u n a n y a g - t e r m e l é s t , e g y e s e k n e k p e d i g v í r u s - e l l e n e s h a t á s u k v a n . Ezeket az a n y a g o k a t a m o l e k u l á r i s biológiai k u t a t á s b a n a l k a l m a z z á k a n u k l e i n s a v a k f u n k c i ó i n a k v i z s g á l a t á r a , a g e n e t i k a i jelenségek, p é l ­ d á u l a m u t á c i ó k m o l e k u l á r i s a l a p j a i n a k t a n u l m á n y o

z á s á r a . E m e l l e t t gyógyászati j e l e n t ő s é g ü k is v a n : k ö z é j ü k t a r t o z i k a m á r e m l í t e t t v í r u s e l l e n e s h a t á s ú IDU, v a ­ l a m i n t egyik l e g h a s z n á l a t o s a b b citosztatikus gyógyszerünk, a merkapto-purin. M á s citosztatikus a n t i m e t a b o l i t o k a f o l s a v - a n t a g o n i s t á k , m i n t p é l d á u l a m e t h o t r e x a t n e v ű gyógyszer. A folsav a B - v i t a m i n o k csoportjába tartozik, és a D N S fel­ építéséhez szükséges a s e j t e k b e n . A n t a g o n i s t á i a k a d á l y o z z á k a folsav h a t á s o s s á v á ­ lását, ezzel fékezik a n u k l e o t i d á k képződését, a D N S felépítését és a sejtek sza­ porodását. Citosztatikus gyógyszereink l e g n é p e s e b b csoportját a l k o t j á k az ún. alkilező szerek. Ez az elnevezés e szerek h a t á s á n a k k é m i a i m e c h a n i z m u s á t jelöli: vegyileg

igen r e a k c i ó k é p e s a n y a g o k , m e l y e k bizonyos a t o m c s o p o r t o k a t ún. alkil csopor­ t o k a t k a p c s o l n a k hozzá a sejtek élő a n y a g á h o z ; ezt a f o l y a m a t o t n e v e z z ü k a l k i l e zésnek. A n u k l e i n s a v a k , fehérjék, e n z i m e k alkilezése súlyosan k á r o s í t j a a r á k s e j t e ­ ket. A D N S - m o l e k u l á k b a n l á n c - s z a k a d á s o k k e l e t k e z h e t n e k , a t i p i k u s k e r e s z t k ö t é s e k j ö h e t n e k létre, és a m o l e k u l a szerkezete a n n y i r a d e f o r m á l ó d h a t , hogy a r e d u p l i k á c i ó és a sejtoszlás l e h e t e t l e n n é v á l i k ; a súlyosan k á r o s o d o t t a n y a g c s e r é j ű sejtek idő­ v e l el is p u s z t u l n a k . Ez a h a t á s k é p sok t e k i n t e t b e n h a s o n l i t a r ö n t g e n s u g a r a k h a t á s á ­ hoz. Az alkilező szerek közé t a r t o z n a k a g y a k

o r l a t b a n legtöbbet h a s z n á l t r á k e l l e ­ n e s gyógyszerek, m i n t p é l d á u l a m u s t á r n i t r o g é n - s z á r m a z é k o k , a cyclophosphamid, chlorambucil, degranol, t o v á b b á a myleran, thio-TEPA. H a z a i k é s z í t m é n y e i n k Citosulfan, Clafen, Girostan n é v e n k e r ü l n e k f o r g a l o m b a . A m i a r á k b e t e g s é g k e m o t e r á p i á j á n a k g y a k o r l a t i é r t é k é t illeti, e r r ő l megoszlik a k u t a t ó k v é l e m é n y e . Kétségtelen, hogy a r o s s z i n d u l a t ú d a g a n a t o k g y ó g y í t á s á n a k a l a p v e t ő m ó d j a m é g m i n d i g az i d e j é b e n végzett gyökeres m ű t é t és a s u g á r - t e r á p i a . A gyógyszereket egyelőre a sebészi és s u g a r a s kezelés kiegészítéseképpen, az á t t é t e l ­ k é p z ő d é s és a k i ú j u l á s veszélyének c s ö k k e n t é s é r e a l k a l m a z z á k . L e g n

a g y o b b j e l e n ­ tőségük a v é r k é p z ő - és n y i r o k s z e r v e k diffúz b u r j á n z á s a i n a k kezelésében v a n , így a legtöbb citosztatikumot a fehérvérűség különböző formáiban használják. A rák­ ellenes k e m o t e r á p i a jelentősége a z o n b a n n a p j a i n k b a n m i n d j o b b a n n ö v e k s z i k ; n é ­ h á n y d a g a n a t f é l e s é g b e n m á r r e m é n y k e l t ő e r e d m é n y e k h e z vezetett, és h a t é k o n y s á g a m é g t o v á b b fokozható. E b b e n a v o n a t k o z á s b a n n a g y p r o b l é m á t j e l e n t még, hogy c i t o s z t a t i k u m a i n k h a t á s a a d a g a n a t s e j t e k r e n e m eléggé szelektív. Így a l k a l m a z á s u k n a k h a t á r t szab az, h o g y a szervezet á l l a n d ó m e g ú j u l á s b a n levő szöveteit is k á r o s í t h a t j á k : a v é r ­ képző szerveket, a t á p c s a t o r n a n y á l k a h á r t y

á j á t , a c s í r a m i r i g y e k e t . A g y ó g y s z e r k u ­ t a t á s n a k egyik biológiai szemléletű e l j á r á s a h a t é k o n y a b b s z á r m a z é k o k előállítá­ s á r a az, h o g y b e v á l t citosztatikus a n y a g o k m o l e k u l á i t olyan t e r m é s z e t e s a n y a g o k ­ k a l k a p c s o l j a össze, a m e l y e k r ő l feltehető: f e l h a l m o z ó d n a k a r á k s e j t e k b e n , s így a h a t á s o s v e g y ü l e t v i v ő a n y a g a i l e h e t n e k . Hogy eddig m é g n e m s i k e r ü l t a r á k r a f a j l a g o s a b b a n h a t ó gyógyszereket t a l á l n i , a n n a k végső oka, h o g y m é g n e m i s m e r j ü k eléggé a z o k a t a b i o k é m i a i sajátosságokat, a m e l y e k m e g k ü l ö n b ö z t e t i k a d a g a n a t ­ sejteket a szervezet n o r m á l i s sejtjeitől. J ó l l e h e t a r o s s z i n d u l a t ú d a g a n a t o k a n y a g ­ cseréjének néhány

megkülönböztető vonását m á r kimutatták, a korlátlan szapo­ r o d á s r a v a l ó h a j l a m m o l e k u l á r i s a l a p j a i t m é g n e m s i k e r ü l t k i d e r í t e n i , eddig m é g n e m t a l á l t á k m e g p é l d á u l a n u k l e i n s a v a k s z e r k e z e t é n e k és felépítésének a n o m á ­ liáit. E t é r e n m i n t a r á k b e t e g s é g a l a p v e t ő p r o b l é m á i n a k k u t a t á s á b a n á l t a l á b a n sok t e n n i v a l ó j a és n a g y o n sok lehetősége v a n a m o l e k u l á r i s biológiai vizsgála­ t o k n a k . A k u t a t ó m u n k a n a p j a i n k b a n h a t a l m a s e r ő b e d o b á s s a l folyik, és a m o l e k u ­ láris biológiai a l a p k u t a t á s h a l a d á s á t ó l v á r h a t ó az ú t m u t a t á s fajlagosan h a t ó r á k ­ ellenes szerek előállítása i r á n y á b a n . A citosztatikus szerekkel k a p c s o l a t b a n m é g röviden e m l

í t e n ü n k kell egy ú j a b ­ b a n t a n u l m á n y o z o t t m á s h a t á s u k a t : az ún. immunoszuppresszív hatást. Az i m m u n ­ a n y a g o k (más n é v e n : ellenanyagok) t e r m e l ő d é s e a szervezetben a fehérjeszintézis sajátos esete. A szervezetbe j u t ó testidegen fehérjék, b a k t é r i u m o k , toxinok, idegen sejtek v á l t j á k ki, és a képződött i m m u n - vagy e l l e n a n y a g o k specifikusan r e a g á l n a k ezekkel a b e h a t o l ó a n y a g o k k a l . Az e l l e n a n y a g k é p z é s t gátló h a t á s t n e v e z ­ zük i m m u n o s z u p p r e s s z í v e f f e k t u s n a k ; ilyen h a t á s a v a n az alkilező szereknek, a n t i m e t a b o l i t o k n a k , a k o r t i z o n - t í p u s ú h o r m o n o k n a k . Az a tény, hogy ugyanazon szerek­ n e k kettős effektusa: citosztatikus és i m m u n o s z u p p r e s s z í v h a t á s a lehet, r á m u t a t a r r a , hogy benső kapcsolat

áll fenn a s e j t e k b e n a szaporodási és az e l l e n a n y a g - képzést i r á n y í t ó m e c h a n i z m u s o k között. Ezt a kapcsolatot a bioszintézises f o l y a m a ­ tok közös m o l e k u l á r i s a l a p j a i m a g y a r á z z á k . Az e l l e n a n y a g t e r m e l é s g á t l á s a a g y ó g y á s z a t b a n is h a s z n o s í t h a t ó o l y a n k o r , a m i k o r az e l l e n a n y a g o k n e m k í v á n a t o s v a g y é p p e n k á r o s reakciót b o n y o l í t a n a k l e a szervezetben, m i n t p é l d á u l az ún. autoagressziós betegségek vagy a s z e r v á t ü l t e ­ tések esetén. Az autoagressziós b e t e g s é g e k b e n a r r ó l v a n szó, hogy kórosan, a szer­ vezet saját szövetei (például agy, vese, vérsejtek) ellen k é p z ő d n e k e l l e n a n y a g o k , m e l y e k specifikus k á r o s o d á s o k a t o k o z n a k : agyvelő-, vesegyulladást, v é r z é k e n y s é ­ get,

vérszegénységet. Az i m m u n o s z u p p r e s s z í v szerekkel ezeket e n y h í t j ü k A s z e r v ­ és s z ö v e t á t ü l t e t é s e k egyik s a r k a l a t o s p r o b l é m á j a a szervezet v é d e k e z é s é n e k e l n y o ­ m á s a az á t ü l t e t e t t szövetek t e s t i d e g e n fehérjei ellen. Ezért t r a n s z p l a n t á c i ó a l k a l ­ m á v a l (például a t ö n k r e m e n t vese p ó t l á s a k o r ) az á t ü l t e t e t t szerv m e g t a p a d á s á n a k elősegítésére szintén a d a g o l n a k i m m u n o s z u p p r e s s z í v a n y a g o k a t . Gyógyszer-ártalmak Az e r e d m é n y e k és lehetőségek s z á m b a v é t e l e u t á n k ü l ö n kell s z ó l a n u n k a gyógy­ szerterápia árnyoldalairól, ártalmas hatásairól. Általában minden gyógyszernek le­ h e t n e k n e m k í v á n a t o s vagy é p p e n k á r o s m e l l é k h a t á s a i . Ezek t e r m é s z e t é n e k k i d e

­ rítése és k i k ü s z ö b ö l é s ü k a m a i f a r m a k o l ó g i a a k t u á l i s p r o b l é m á j a , m e r t a gyógyszer­ fogyasztás u g r á s s z e r ű n ö v e k e d é s é v e l e g y ü t t az e l m ú l t k é t é v t i z e d b e n v i l á g s z e r t e j e l e n t ő s e n e m e l k e d e t t a k á r o s m e l l é k h a t á s o k , g y ó g y s z e r á r t a l m a k g y a k o r i s á g a is. A gyógyszerek veszélyei sokfélék. K ö z ü l ü k , az eddig t á r g y a l t a n y a g o k k a l k a p c s o l a t ­ b a n l e g i n k á b b a magzat fejlődését károsító hatásról kell b e s z é l n ü n k . U g y a n i s azok az a n y a g o k , a m e l y e k n e m c s a k az élő kórokozók és a d a g a n a t s e j t e k s z a p o r o d á s á t gátolják, h a n e m e m e l l e t t m e g z a v a r j á k a szervezet ép sejtjeinek bioszintézises folya­ m a t a i t is, t e r h e s s é g a l a t t s z e d v e k á r o s í t h a t j á

k a magzatot, és így fejlődési r e n d e l l e ­ nességeket, t o r z k é p z ő d é s e k e t o k o z h a t n a k . A v e l e s z ü l e t e t t fejlődési r e n d e l l e n e s s é g e k s t a t i s z t i k á j a az e l m ú l t é v e k b e n e m e l ­ k e d ő t e n d e n c i á t m u t a t o t t , s ezt egyéb á r t a l m a k ( k é m i a i és s u g á r h a t á s o k ) m e l ­ lett r é s z b e n a t ú l z á s b a v i t t és a t e r h e s s é g a l a t t is folytatott gyógyszerfogyasz­ tással h o z t á k összefüggésbe. K ü l ö n ö s e n az e m l é k e z e t e s C o n t e r g a n - t r a g é d i a óta (lásd Korunk, 1963. 6) sok szó esett e r r ő l a kérdésről, és a m a g z a t i g y ó g y s z e r - á r t a l m a k k u t a t á s a azóta szélesen b o n t a k o z o t t ki. A k i t e r j e d t v i z s g á l a t o k k i m u t a t t á k , hogy n a g y o n sok gyógyszer j u t h a t á t az a n y a i v é r k e r i n g é s b ő l a m é h

b e n fejlődő m a g z a t b a . Ezek esetleges k á r o s í t ó h a t á s á t egyrészt a b e k e r ü l t a n y a g t u l a j d o n s á g a i , m á s r é s z t a b e j u t á s i d ő p o n t j a h a t á r o z z a meg. A sejtek bioszintézises f o l y a m a t a i t gátló a n y a g o k főleg a t e r h e s s é g elején, az első 1 0 1 2 h é t b e n , a szervek kifejlődése idején o k o z h a t n a k súlyos t o r z k é p z ő d é s e ­ ket. K é s ő b b , a t e s t f o r m á k és a szervek k i a l a k u l á s a u t á n a gyógyszerek m á r a m a g z a t s z e r v e z e t é b e n is olyan m ű k ö d é s i z a v a r o k a t i d é z h e t n e k elő, m i n t a m é h e n kívüli életben. M e l y e k a veszélyes szerek e b b e n a t e k i n t e t b e n ? B i z o n y í t o t t a n fejlődési r e n d e l l e n e s s é g e t o k o z n a k ún. t e r a t o g é n h a t á s ú a n y a g o k , a r á k e l l e n e s a n t i b i o t i k u m o k ,

citosztatikus a n t i m e t a b o l i t o k , alkilező szerek, t o v á b b á a k o r t i z o n - t i p u s ú és a szexuális h o r m o n o k , a chinin, a n y u g t a t ó szerek közül a z e m l í t e t t C o n t e r g a n ( m e l y n e k i m m u n o s z u p p r e s s z í v h a t á s á t is k i m u t a t t á k ú j a b b a n ) , a szájon á t szedett c u k o r b a j elleni szerek; a s t r e p t o m y c i n s a j á t o s a b b k á r o s o d á s t : veleszületett n a g y o t h a l l á s t , süketséget okozhat. E z e n k í v ü l m é g számos m á s gyógy­ szerrel k a p c s o l a t b a n f e l m e r ü l t a t e r a t o g é n h a t á s g y a n ú j a , d e az u t á n v i z s g á l a t o k n e m a d t a k e g y é r t e l m ű e r e d m é n y e k e t . E t é r e n az ok-okozati k a p c s o l a t igazolása igen n e h é z ; az á l l a t k í s é r l e t e k s o r á n tett észleléseket p é l d á u l csak n a g y o n n a g y k ö r ü l t e k i n t

é s s e l l e h e t az e m b e r r e v o n a t k o z t a t n i , m i n t h o g y a k ü l ö n b ö z ő fajok é r z é ­ k e n y s é g é b e n n a g y e l t é r é s e k v a n n a k . A z o n b a n az elszórt a d a t o k is ó v a t o s s á g r a i n t e ­ nek, különösen, h a meggondoljuk, hogy a gyógyszer esetleg m á s t e r a t o g é n h a t á s ú környezeti tényezőhöz a d ó d h a t i k hozzá. Ezért m i n d e n k é p p e n t a n á c s o s a t e r h e s n ő k gyógyszerfogyasztását főleg a t e r h e s s é g elején c s a k a feltétlenül s z ü k s é g e s r e korlátozni, és k e r ü l n i a g y a k o r l a t b a n m é g n e m k i t a p a s z t a l t új k é s z í t m é n y e k sze­ dését. A gyógyszerek t e r a t o g é n h a t á s á n a k m o l e k u l á r i s m e c h a n i z m u s a i r ó l m é g elég keveset t u d u n k . Még n i n c s tisztázva, h o g y a k é m i a i á r t a l m a k m i k é n t z a v a r j á k m e g a g y o

r s a n n ö v e k e d ő és differenciálódó e m b r i o n á l i s szövetek fejlődését, a szülői csí­ r a s e j t e k b ő l s z á r m a z ó g e n e t i k a i információ kifejeződését. A sejtek differenciálódá­ s á n a k m o l e k u l á r i s biológiai a l a p j a i m é g n i n c s e n e k feltárva. A t e r a t o g é n a n y a g o k h a t á s á n a k t a n u l m á n y o z á s a , g y a k o r l a t i célkitűzése mellett, m i n d e n b i z o n n y a l h o z z á ­ j á r u l a szöveti differenciálódás k é r d é s é n e k és a fejlődéstani a l a p k u t a t á s e g y é b p r o b l é m á i n a k felderítéséhez. Az e l m o n d o t t a k r á v i l á g í t a n a k a gyógyszertan, gyógyítás és a m o l e k u l á r i s b i o l ó ­ g i a i a l a p k u t a t á s s o k r é t ű k a p c s o l a t á r a . A n u k l e i n s a v a k funkcióinak, a fehérjeszin­ tézis m e n e t é n e k , a g e n e t i k a i j e l e n s é g e k a

l a p j a i n a k k ö r v o n a l a z á s á v a l a m o l e k u l á r i s biológia hozzásegítette a f a r m a k o l ó g i á t különféle fontos g y ó g y s z e r h a t á s o k b e n s ő m e c h a n i z m u s á n a k k u t a t á s á h o z és m e g é r t é s é h e z . A gyógyszerek h a t á s m e c h a n i z m u ­ s á n a k k u t a t á s a a z o n b a n n e m c s a k a h a t á s l é t r e j ö t t é n e k m a g y a r á z a t á h o z vezet el, h a ­ n e m r e n d s z e r i n t t o v á b b i ú t m u t a t á s t , ötleteket ad a k u t a t ó k n a k ú j a b b szerek elő­ á l l í t á s á r a . Ezek é r t é k é t és veszélyeit a gyógyászat, az orvosi g y a k o r l a t m é r i le A t á r g y a l t g y ó g y s z e r h a t á s o k k a l k a p c s o l a t b a n azt is l á t h a t t u k , h o g y az a l k a l ­ m a z o t t f a r m a k o l ó g i a i k u t a t á s n e m c s a k f e l h a s z n á l j a a m o l e k u l á r i s biológiai a l a

p ­ k u t a t á s e r e d m é n y e i t , h a n e m a z o k a t e l ő b b r e is viszi. A g y ó g y s z e r k u t a t á s t e r m é k e i , a különböző f a r m a k o l ó g i a i a n y a g o k m é g h a n e m is m i n d i g v á l n a k b e a gyógyí­ t á s b a n m i n t gyógyszerek é r t é k e s eszközei l e h e t n e k a k u t a t á s n a k az é l e t j e l e n ­ ségek m o l e k u l á r i s szinten t ö r t é n ő finom elemzésében. Brassai rajza