Egészségügy | Betegségek » Kiss Emese - A szisztémás autoimmun betegségek kezelésének új perspektívái

A szisztémás autoimmun betegségek kezelésének új perspektívái A szisztémás autoimmun betegségek nem tartoznak a gyakori betegségek közé, de a sokféle kórkép figyelembevételével az autoimmun betegek száma jelentõs. A túlélés e kórképekben folyamatosan javul, a betegeknek egy része azonban nem reagál a hagyományos immunszuppresszív kezelésekre, vagy ezeknek komoly mellékhatásai újabb betegségek kialakulását vonják maguk után. Ezért nagyon fontos olyan új, innovatív készítmények kifejlesztése és a gyakorlatba történõ bevezetése, amelyek célzottan az immuntolerancia elvesztésének folyamatába avatkoznak bele. E készítmények egyik nagy csoportja a B-sejtekaktivitását, autoantitest-termelést és -túlélést gátolja, más jelentõs csoportja a sejtek közötti együttmûködést befolyásolja vagy a ko-stimulációs molekulapárosok kapcsolódásának gátlásával, vagy a citokin-hálózat befolyásolása révén. Ismét más

készítmények a T-sejtekre, a komplement kaszkádra, a regulatív T-sejtekre hatnak. Ezek a készítmények azonban a napi gyakorlat számára még nem hozzáférhetõek, melyen a betegek további hatékony kezelése érdekében feltétlenül változtatni kell. Kiss Emese Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Klinikai Immunológiai és Reumatológiai Osztály A szisztémás autoimmun betegségek közös jellegzetessége az autotolerancia elvesztése, melynek sokféle mechanizmusa ismert, de oka nem tisztázott pontosan. Ez a folyamat az immunrendszer valamennyi elemét érinti Ennek következtében idült gyulladás alakul ki, melynek során a saját sejtek, szövetek károsodnak. Hasonlóságuk ellenére ezek a kórképek nagyon színesek, sokfélék, számos egyedi sajátossággal rendelkeznek, amely mind a klinikai tünetekben, mind az immunológiai eltérésekben, az effektor mechanizmusokban, mind pedig az érintett struktúrák különbözőségében

megmutatkozik. Habár egyedileg a Sjögren-kór kivételével egyik szisztémás autoimmun betegség sem tartozik a gyakori kórképek közé, együttesen, sokféle formájuk alapján (ma közel 80 autoimmun betegséget ismerünk) jelentős számú beteget érintenek a szisztémás autoimmun kórképek. Kezeletlenül biztos, hogy sú- lyos szervi károsodáshoz és a betegek idő előtti halálához vezetnek, de még a jelenleg alkalmazható immunszuppresszív, gyulladásgátló, citosztatikus kezelések ellenére is a betegek egy része egyáltalán nem, vagy csak részlegesen reagál, illetve a gyógyszerek mellékhatásaként újabb és újabb társbetegségek fejlődhetnek ki. Jól ismertek a szteroidkezelés mellékhatásai – obezitás, hipertónia, diabétesz, hiperlipidémia, oszteoporózis –, mégis az autoimmun betegségek aktív szakaszaink alapvető kezelését jelenti és sokan tartósan fenntartó szteroidterápiára szorulnak. Az antiproliferatív, citosztatikus

szereknek is számos negatív mellékhatása van, mint a csontvelő-toxicitás, fokozott fertőzési hajlam, korai menopauza, gasztrointesztinális panaszok, hajhullás, illetve hepatotoxicitás. Ezért annak ellenére, hogy e kórképekben a túlélés folyamatosan javul, nagyon fontos olyan új, innovatív készítmények kidolgozása és a napi gyakorlatba történő bevezetése, amelyek célzottan és a korábbi gyógyszereknél sokkal szelektívebben avatkoznak bele a gyulladás folyamatába, illetve az immuntolerancia megszűnésének mechanizmusaiba. Erre számos ponton nyílik lehetőség E készítmények lehetnek biológiai terápiák, monoklonális antitestek, de lehetnek peptid analógok, vagy más struktúrájú, a korábbiaktól eltérő hatású immunmoduláns szerek. Nézzük meg, milyen elvi és gyakorlati lehetőségekkel rendelkezünk! A B-SEJT SZEREPE ÉS BEFOLYÁSOLÁSÁNAK LEHETÕSÉGEI A szisztémás autoimmun betegségekben a szövetkárosodás

kialakulásáért döntően patológiás autoantitestek felelősek. Ezek között vannak olyanok, amelyek közvetlen kóroki szerepe bizonyítást nyert, mint pl. lupusban a nukleoszóma elleni antitest, a natív DNS és a C1q elleni autoantitest, vagy antifoszfolipidszindrómában a foszfolipid/protein-kofaktor elleni autoantitestek. Némely kórképben döntőbb szerepe van más effektor-mechanizmusoknak, mint pl. polymyositisben (PM) a sejt-mediált citotoxicitásnak, vagy szisztémás szklerózisban (PSS) a fibrózisnak. Ennek ellenére e kórképekben is kimutathatók a betegségre specifikus autoantitestek, mint pl PMben myositis specifikus antitestek – melyek közül legismertebb az antiszintetázok közé tartozó anti-JO1 –, vagy PSS-ben a topoizomeráz (anti-Scl70) és a centromer elleni antitest, amelyek vonatkozásában nem tisztázott még, hogy okai, következményei, vagy ártalmatlan járulékos szereplői-e a betegségnek. Az a tény azonban, hogy az említett

autoantitestek az adott kórkép eltérő lefolyású és súlyosságú formáival mutatnak asszociációt, arra utal, hogy priméren vagy szekunder módon szerepük van a szövetkárosodás kialakításában. Az egyes kórképekben jellemző autoantitesteket az 1 táblázat mutatja be Autoantitestek jelen lehetnek egészséges egyénekben is, de az itt kimutatott antitestekkel ellentétben a patológiás autoanti- MAGYAR ORVOS I 35 GYÓGYÍTÁS 1. táblázat Szisztémás autoimmun betegségekben kimutatható autoantitestek Betegség SLE Sjögren-szindróma Jellemzõ autoantitest Anti-dsDNS,Anti-Sm, Anti-SS-A, Anti-kardiolipin, Anti-SS-B Lupus antikoaguláns, Anti-SS-A, Anti-SS-B testek nagy affinitásúak és IgG izotípusúak. Ezek termelődése antigén által irányított. Ez azt jelenti, hogy az antigén hozzákötődik a B-sejt receptorához (BCR), vagyis a sejtfelszíni immunglobulinjához, amely ennek hatására aktiválódik és proliferál. A B-sejt azonban nemcsak

autoantitest-termelésre képes, hanem mint antigén-prezentáló sejt aktiválja az autoreaktív T-sejteket. Ez utóbbiak és a B-sejt is különféle citokineket termelnek, amelyek ezt a kóros folyamatot tovább pörgetik. Ezek figyelembevételével a jelenleg kipróbálás alatt vagy már felhasználható készítmények többsége is a B-sejtekre, azok autoantitest-termelésére, aktivációjára, proliferációjára és túlélésére hat. Elsőként kell megemlíteni az anti-CD20 hatású rituximabot. Ismert, hogy a CD20-molekula az érett B-sejteken jelen van, de a plazmasejtek és az B-sejt előalakjai nem expresszálják. A humanizált anti-CD20 Polymyositis Anti-Jo-1, Anti-Mi2, Anti-Srp Szisztémás szklerózis Anti-Scl70, Anti-centromer monoklonális antitest komplement mediált lízis, illetve antitest-dependens celluláris citotoxicitás és apoptózis révén elpusztítja a CD20-at hordozó B-sejteket. Kimutatták, hogy 1–3 hónapon belül jelentős

B-sejt-depléció alakul ki, a klinikai hatás pedig akár 6–12 hónapig is tart. Hatékonynak találták lupus nephritisben olyannyira, hogy az Amerikai Reumatológiai Kollégium szakmai ajánlása szerint a közepesen és súlyos diffúz proliferatív lupus nephritisben második lépében megadását javasolják. Szintén hatékonynak találták egyedi esetekben SLE-ben kialakuló thrombocytopenia, központi idegrendszeri szövődmények, arthritis esetében, valamint Sjögren-szindrómában és polymyositisben is. Ma már kipróbálás alatt állnak az anti-CD20 monoklonális antitest módosított változatai is – melyek nagyobb hatékonyságát várják –, valamint anti-CD20 hatású, B-sejt depletáló SMIP-ek (small modular immune pharmaceuticals). A B-sejt egy másik sejtfelszíni molekulája, a gátló hatást közvetítő CD22 ellen is előállítottak monoklonális antitestet, mely valószínűleg a ligandhoz való kapcsolódást követően kiváltja és aktiválja a

gátló intracelluláris jelátviteli útvonalat. Anergizálhatjuk a B-sejteket abetimusszal, amely egy inert vázon 4 oligonukleotid láncot tartalmaz. Ezek a láncok az anti-DNS aktivitású sejtfelszíni immunglobulinhoz kötődve gátolják a B-sejtet, vagy egyenesen apoptózisba veszik. Másik lehetséges mechanizmusa az, hogy a keringésben az anti-DNS autoantitestekkel komplexet képez, melyek ilyen módon eltakarításra kerülnek. Azt találták, hogy ez a B-sejtes tolerogén késlelteti a lupus nephritis relapsusát, növeli a remisszó tartamát, és később válik szükségessé a standard immunszuppresszív kezelés megkezdése. A B-sejtek túlélése befolyásolható a B limfocita stimulátor (BLyS vagy más néven BAFF) hatásának gátlásával is. Erre szintén monoklonális antitesttel vagy szolúbilis receptorral (TACI-Ig) van lehetőség. Várhatóan a BAFF antagonizálása Sjögren-kórban és RA-ban is eredményes lehet. A különböző peptid-analógok valamely

autoantitestre (pl. antiDNS vagy antifoszfolipid) jellemző szekvencia egy részét hordozzák Jelenlétük a regulatív T-sejteket aktiválja. T-SEJTEK ÉS KOSTIMULÁCIÓS MOLEKULÁK SZEREPE ÉS BEFOLYÁSOLÁSUK LEHETÕSÉGEI 1. ábra A T-sejt-aktivációhoz szükséges második szignált jelentõ ko-stimulációs molekulák Anti-BAFF/BLys/. TA- CI-Ig 2. ábra A szisztémás autoimmun betegségek kialakulásának legfõbb lépései és adott pathogenetikai útvonal befolyásolásának lehetõségei APC CTLA-4-Ig. Anti-CD40L 36 I MAGYAR ORVOS Anti-IL-10 CTLA-4-Ig. Anti-CD40L IL-10 T sejt B sejt CsA MMF Anti-CD20, Anti-CD22 YYYYYYY Antitestek Abetimus Antigén-vezérelt patológiás autoantitest-termelésre csak azok a B-sejtek képesek, amelyeket T-limfociták stimulálnak (T-sejt „help”). A T-sejtek kulcsszerepet töltenek be az immunválasz irányításában. Antigén specifikus receptorral (TCR) rendelkeznek, amely akkor aktiválja a T-sejtet, ha hozzá olyan

antigén kapcsolódik, amit professzionális antigénprezentáló sejt (monocita, dendritikus sejt vagy B-sejt) MHC II antigénnel együtt mutat be. A T-sejt aktivációjához egy második szignál is szükséges, amely ko-stimulációs molekulákon keresztül valósul meg Ezek közül legfontosabbak a CD40-CD40ligand, valamint a CD28-B7 kapcsolódása, melyeket az 1. ábra mutat be Az aktivált T-sejt által termelt citokinek stimulálják a B-sejtek osztódását, segítik az izotípus-váltást, vagyis IgM helyett IgG típusú antitestek termelését, illetve hozzájárulnak a nagy affinitású patológiás autoantitestek képződéséhez. A már említett CD40 ligand T-sejteken jelenik meg. Lupusos egérmodellben az ellene termelt monoklonális antitest (anti-CD154) B-sejt depléciót okozott, alig volt mérhető IgG, illetve IgG típusú anti-DNS. A LN előtt adva 100%-ban javult a túlélés, nem alakult LN. Meggátolta az antitestképződést és az immunkomplex lerakódást. A

LN után ad- va 40%-ban remissziót eredményezett. Ekkor a citokin miliőt befolyásolja, csökken a TGFα, IL-10 és a TNFαmRNS expresszió a vesében. Humán Fázis II. vizsgálatban 28 lupus nephritises betegnek alkalmazva csökkentette az anti-DNS szintet, növelte a C3-koncentrációt. Csökkent a haematuria, 50%-ban csökkent a proteinuria, de a vizsgálatot le kellett állítani fokozott trombóziskockázat miatt. Másik lehetőség a CD28-B7-kapcsolat gátlása citotoxikus T limfocita-asszociált protein 4 (CTLA-4-Ig) alkalmazásával, mely szintén a B7-hez kötődik, de a CD28-molekulával ellentétben gátló hatást közvetít. A T-sejtek gátolhatók ciklosporoin A-val is, amely a citoplazmában lévő receptor fehérjével együtt a magba jut, ott transzkripciós faktorokat gátol, végső soron gátolja a T-sejtek autocrin növekedési faktorának, az IL-2-nek a termelődését. Sajnos indikációs köréből a jelenleg hatályos rendelkezések alapján a

szisztémás autoimmun kórképek kikerültek. Másik hatékony immunszuppreszív készítmény a mikofenolsav vagy sója, a mikofenolát mofetil (MMF), amely az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz enzimet gátolva (a nukleotid bioszintézisbe beavatkozva) fejti ki elsősorban a limfocitákra szuppresszív hatását, valamint a T-sejteken apoptosist indukál. A készítmény hazánkban is alkalmazható a ciklosporinhoz hasonlóan a transzplantáció utáni immunszuppresszió fenntartására, de más indikációja nincs. Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos muticentrikus vizsgálat egyértelműen igazolta, hogy pl. a lupus nephritis legkedvezőtlenebb formájában, diffúz proliferatív glomerulonephritisben ugyanolyan hatékony, mint az NIH-protokoll alapján adott citosztatikus hatású ciklofoszfamid kezelés, miközben a betegek mentesültek annak ismert negatív mellékhatásaitól. Mind az Amerikai Reumatológiai Kollégium, mind az Európai Reumaelleni Liga szakmai

ajánlásában az MMF szerepel a lupus kezelési javaslatai között. Hatása alapján nyilvánvalóan más szisztémás autoimmun betegségben is eredményesen alkalmazható. ben történtek klinikai vizsgálatok, amelyek eredménye eddig ígéretesnek bizonyult. A szisztémás autoimmun betegségek pathogenezisének főbb lépéseit és a kóros útvonal befolyásolási lehetőségeit az 2. ábra összegzi. A CITOKIN KASZKÁD SZEREPE ÉS BEFOLYÁSOLÁSÁNAK LEHETÕSÉGEI A szisztémás autoimmun betegségek pathogenezise komplex, az immunválasz több ponton való kisiklása érhető tetten. Ezeknek az útvonalaknak a helyreállítása a kezelés új perspektíváit nyitja meg. Számos lehetőség kínálkozik elvileg, és már a gyakorlatban is számos innovatív készítmény került kipróbálásra. Némelyek ezek közül már III-as fázisban vannak, és kifejezetten jó eredménnyel A citokinek sejt közötti kommunikációt biztosító hírvivő molekulák, melyek auto-,

para- vagy endokrin módon hatnak. Általában többféle sejt is képest egy-egy adott citokin termelésére, és egy meghatározott citokin többféle sejtre gyakorol pleiotrop hatást. Lehetnek gyulladást közvetítők, vagy éppen gyulladást gátlók. Szisztémás autoimmun betegségekben foglalkoztak az IL-10 szerepével Ma már inkább a regulatív jellegű citokinek közé soroljuk, hatásának monoklonális antitesttel való gátlása mégis eredményes lehet, mivel számos biológiai hatása mellett poliklonális B-sejt stimulációt eredményez. Több kórképben is tartósan magas szintjét igazolták. Az utóbbi években sokat foglalkoztak az I-es típusú interferon szerepével, melyet elsőként lupusban írtak le, de azóta már bebizonyosodott, hogy számos más autoimmun betegségben, így pl. polmyositisbem is szerepe van. Az interferon-αútvonal gátlása ígéretes terápiás célpontot képvisel. Több betegségben igazolták a TNFαszerepét. Lupus nephritises

vesében fokozott a citokin mRNS-expresziója. Ennek ellenére SLEben a TNFα-gátló kezelések alkalmazása kérdéses, mivel maguk is antiDNS antitest megjelenését és kis %-ban lupusszerű betegség kialakulását eredményezhetik. Ezzel szemben Sjögren-kórban és polymyositis- ����������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������������������ ����������������������������������������������������� ��� ������� �������� �������� ��� ������������� ��������

���������� �� ��������� �������������� ��� ���������������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������

�������������������������������������������������� �������������������������������������� ��������������������������� ÖSSZEFOGLALÁS �������������������������������������������������������� �� ��������������������������������������������������������������� �� �������������������������������������������������

����������������������������������������� �� ����������������������������������������������������� �������������������� �� �������������������������������� ������������������������ �� ���������������������������������������������� �������������������������������������� �� ������������������������� �� ��������������������� ��

�������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������ ��������������������������������������� ������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������� GYÓGYÍTÁS kecsegtetnek.

Várjuk ezek mielőbbi bekerülését a napi gyakorlatba Más készítmények már alkalmazhatók egyéb indikációval, mint pl. a ciklisporin A, mikofenolát mofetil és a rituximab Ezek már bizonyították a hozzájuk fűzött reményt más kórképekben, sőt megfelelően ellenőrzött tanulmányokban szisztémás autoimmun kórképekben is. Célunk elérni, hogy az immunológiai centrumok által meghatározott indikációval, megfelelő körültekintéssel más készítményre nem reagáló szisztémás autoimmun betegeknél ezek a gyógyszerek is rendelhetővé váljanak. IRODALOMJEGYZÉK 1. Kiss E, Regéczy N, Szegedi Gy: Systemic lupus erythematosus survival in Hungary. Results from a single center. Clin Exp Rheumatol 1999;17:171–178. 2. Nossent J, Cikes N, Kiss E, Marchesoni A., Nassonova V, Mosca M, Olesinska M, Pokorny G., Rozman B, Schneider M, Vlachoyiannopoulos P. G, Swaak A: Current causes of death in systemic lupus erythematosus in Europe. 2000–2004: relation to

disease activity and damage accrual. Lupus 2007;16(5):309–317 3. Kiss E: Szisztémás lupus erythematosus In: Reumatológia tankönyve. Szerk: Poór Gy Medicina, 2008. 156–165 4. Rahman A, Isenberg D A: Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2008;358:929–939. 5. Guidelines for the referral and management of systemic lupus erythematosus in adults. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines. 38 I MAGYAR ORVOS Arthritis Rheum. 1999;42:1785–1796 6. Boumpas D, Sidiropoulos P, Bertsias G: Optimum therapeutic approach for lupus nephritis: what therapy and whom? Nature Clin Pract Rheum. 2005;1:22–30 7. Bertsias G, Ioannidis J P, Boletis J, Bombardieri S., Cervera R, Dostal C, Font J, Gilboe I M, Houssiau F., Huizinga T, Isenberg D, Kallenberg C. G, Khamashta M, Piette J C, Schneider M, Smolen J., Sturfelt G, Tincani A, van Vollenhoven R., Gordon C, Boumpas D T; Task Force of the EULAR Standing Committee for International

Clinical Studies Including Therapeutics.: EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008;Feb;67(2):195–205 8. Lindholm C, Börjesson-Asp K, Zendjanchi K, Sundqvist A. C, Tarkowski A, Bokarewa M: Longterm Clinical and Immunological Effects of Anti-CD20 Treatment in Patients with Refractory Systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol. 2008May;35(5):826–833 9. Tamimoto Y, Horiuchi T, Tsukamoto H, Otsuka J., Mitoma H, Kimoto Y, Nakashima H., Muta K, Abe Y, Kiyohara C., Ueda A, Nagasawa K, Yoshizawa S., Shimoda T, Harada M: A dose-escalation study of rituximab for treatment of systemic lupus erythematosus and Evans’ syndrome: immunological analysis of B cells, T cells and cytokines. Rheumatology (Oxford). 2008 Jun; 47(6):821–827. 10. Galarza C, Valencia D, Tobón G J, Zurita L, Mantilla R. D, Pineda-Tamayo R,

Rojas-Villarraga A., Rueda J C, Anaya J M: Should Rituximab be Considered as the First-Choice Treatment for Severe Autoimmune Rheumatic Diseases? Clin Rev Allergy Immunol. 2008Feb;34(1):124–128. 11. Hengstman G J, De Bleecker J L, Feist E, Vissing J., Denton C P, Manoussakis M N, Slott Jensen H., van Engelen B G, van den Hoogen F. H: Open-label trial of anti-TNF-alpha in dermato- and polymyositis treated concomitantly with methotrexate.Eur Neurol 2008;59(3-4):159-163. 12. Atzeni F, Doria A, Carrabba M, Turiel M, Sarzi-Puttini P.: Potential target of infliximab in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev. 2007Sep;6(8):529–536 13 Feist E., Dörner T, Hansen A: [Indications and options of new immune modulatory therapies for Sjögren’s syndrome] Z Rheumatol. 2007Dec;66(8):679–685 14. Mok C C, Ho L Y, To C H: Rituximab for refractory polymyositis: an open-label prospective study. J Rheumatol 2007Sep;34(9):1864–1868 15. Chung L, Genovese M C, Fiorentino D F: A pilot

trial of rituximab in the treatment of patients with dermatomyositis. Arch Dermatol 2007Jun;143(6):763–767. 16. Ytterberg S R: Treatment of refractory polymyositis and dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep. 2006Jun;8(3):167–173 Review 17. Sinclair A, Appel G, Dooley M A, Ginzler E, Isenberg D., Jayne D, Wofsy D, Solomons N: Mycophenolate mofetil as induction and maintenance therapy for lupus nephritis: rationale and protocol for the randomized, controlled Aspreva Lupus Management Study (ALMS). Lupus 2007;16(12):972–980 18. Mok C C: Mycophenolate mofetil for non-renal manifestations of systemic lupus erythematosus: a systematic review. Scand J Rheumatol 2007Sep-Oct;36(5):329–337. Review 19. Anolik J H, Aringer M: New treatments for SLE: cell-depleting and anti-cytokine therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005Oct;19(5):859–878. Review 20. Cunnane G, Chan O T, Cassafer G, Brindis S., Kaufman E, Yen T S, Daikh D. I: Prevention of renal damage in murine lupus nephritis by

CTLA-4Ig and cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2004May;50(5):1539–1548. 21. Mosca M, Baldini C, Bombardieri S: LJP-394 (abetimus sodium) in the treatment of systemic lupus erythematosus.Expert Opin Pharmacother. 2007Apr;8(6):873–879 Review 22. Tieng A T, Peeva E: B-Cell-Directed Therapies in Systemic Lupus Erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2008 jan 16 23. Merrill J T: LJP 1082: a toleragen for Hughes syndrome. Lupus 2004;13(5):335–358 Review